肝门部胆管癌的临床表现及诊断概况
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【关键词】 肝门部胆管癌；肿瘤标记物；声像扫描；胆管造影
肝门部胆管癌一直是肝胆外科领域最具挑战和倍受关注的疑难病症之一。从近三十年的文献报道看，肝门部胆管癌发病率呈逐年上升的趋势，美国近期每年约有7500例胆管癌的新病例报道，发病率为1～2/10万人群,未进行治疗的患者通常在诊断后6个月至1年内死亡[1，2]。我国尚无统计，但可能远远超过此数。近年来，肝门部胆管癌的诊治水平有了明显的改善，肝门部胆管癌根治术后的5年生存率也从零提高到20%～40%，对肝门部胆管癌临床诊治的许多争论也逐渐形成共识与常规，本文结合近年来文献报道,对肝门部胆管癌的临床诊断作一综述。
一、病因和发病特点及临床表现
肝门部胆管癌(Hilar cholangiocarcinoma,HCCA)是指累及胆囊管开口及以上1/3 的肝外胆管, 并常扩展至肝管汇合部和一侧或双侧肝管的恶性肿瘤, 又称中央型胆管癌或Klatskin肿瘤。约占肝外胆管癌的58%～75%[3]，是外科技术最难达到的部位之一。有关胆管癌的病因学研究因其发病率低，病例分散，又无明确的癌前病变和病因，故进展不大。目前，在西方国家报告最多的胆管癌的癌前病变是原发性硬化性胆管炎(PSC)，这种自身免疫性胆道炎性疾病，可导致肝内外胆管管壁增厚、硬化、多处狭窄；大约有70%～80%的PSC合并有溃疡性结肠炎，因此在西方很重视胆管癌是否合并有PSC和溃疡性结肠炎，而在东方却并不常见。先天性胆管囊肿及Caroli's病的病例中胆管癌的发生率可高达15%～20%，尤其是患先天性胆管囊肿至20岁以后才发现，而未曾行胆管囊肿切除或仅行胆管囊肿引流术者。先天性胆管囊肿多合并胆胰管开口处异常，长期的胰液反流至胆管内，胆管内长期慢性炎症及细菌污染等均是胆管癌变的重要诱因。内镜下十二指肠乳头切开也使胆管癌发生率的危险因素增高。另外，原发性肝胆管结石和复发性化脓性肝胆管炎也有10%～12%的胆管癌发生率，而原发性肝胆管结石目前仍是我国农村人口的常见疾病之一。胆道寄生虫感染(华支睾吸虫Clonorchis Sinensis，麝猫后睾吸虫Opisthorchis Viverrim)亦是胆管癌的诱因之一，这在亚洲尤其是东南亚地区最为常见。临床上，HCCA起病隐匿，病变早期多为上腹部隐痛、恶心、腹胀或厌油、食欲欠佳等非特异性表现。按临床表现可分为:①阻塞性黄疸型:表现为进行性加重的无痛或隐痛性黄疸，伴有皮肤搔痒、腹胀、乏力、厌油、纳差等症状,常被误诊为“黄疸型肝炎”。②急性胆管炎型:常常有上腹部疼痛、发热及黄疸，易被诊断为“胆管结石、胆管炎”。③反复胆道病史型:表现为长期腹部疼痛及胆道病史,甚至有多次胆道手术史,最后经必要检查才确诊。
二、临床分期和分型及其依据
目前有3种肝门部胆管癌临床分期方法,即美国癌肿联合会(AJCC)分期、BismuthCorlette分型和T 分期法。BismuthCorlette分型[4]于1975年提出，这一分型仅能反映癌肿的解剖部位,严格意义上说不能准确反映肝门部胆管癌分期[5]。BismuthCorlette分型为:Ⅰ型是癌肿局限于肝总管,左右肝管汇合部尚通畅；Ⅱ型是癌肿累及左右肝管汇合部；Ⅲa 型是癌肿扩展至肝内右肝管；Ⅲb 型是癌肿扩展至肝内左肝管；Ⅳ型为癌肿累及肝内左右肝管及其2 级分支。国内周宁新[6]认为有必要增加Ⅴ型肝门部胆管癌的分型，这一类胆管癌完全源于肝内一、二级胆管，并沿胆管向下侵及肝门处而致肝门胆管阻塞，此型应当也归于肝门部胆管癌，将其定为Ⅴ型；如胆管癌源于右肝管时即为Ⅴa 型胆管癌，源于左肝管时即为Ⅴb 型。Ⅴ型在本病中约占8.4%，以Ⅴb 型较为多见，其手术根治率高预后也好。Ⅴ型从病源角度也可视为肝内型大胆管癌，与外周型或胆管细胞型肝癌的临床病理学特征和预后均有显著区别。Zervos等[5]对42例手术切除的肝门部胆管癌患者分别采用了AJCC分期、BismuthCorlette分型和T分期，比较3种分期方法与患者生存率的关系,回归分析结果显示3种分期都与患者的生存率无明显关系，不同分期方法不应该影响是否采用手术治疗决定或术后进一步治疗。
三、肿瘤标记物与组织学检查
目前尚缺乏灵敏度和特异性高的肿瘤标记物。CA199、CEA是目前检测较多的肿瘤标记物之一，Bryan Clary报道[7]，当血清CA199>100 IU/L时, 其诊断HCCA的敏感性和特异性分别为75%和80%。Levy等报道[8]以血清CA199>129 U/ml为诊断标准,对胆管癌诊断的敏感度为78.6%，特异度为98.5%,阳性预测值为56.6%,阴性预测值为99.4%；而在血清CA199>63.2 U/ml时，其敏感度为90%，特异度为98%,阳性预测值则为42%。HCCA 根治性切除后,患者血清CA199水平较术前显著降低，有助于判断术后复发和转移。近年免疫组化研究发现, 胆管癌局部常有CA199、CEA 等肿瘤相关抗原的高表达。故胆汁中的CA199、CEA可明显增高, 胆汁测定敏感性明显高于血清测定。CA50、CA242检测亦有助于胆管癌的的诊断。IL6是一种可促进急性炎症反应的细胞因子，在肝细胞癌和胆管癌时血清IL6 明显升高。在胆管癌IL6增高的灵敏度为100%，特异性为91.4%,并与肿瘤负荷量呈正相关[9]。IL6可能是诊断胆管癌较理想的肿瘤标记物之一。对某些癌基因或抑癌基因及其产物的检测,也是目前研究的方向，如对ras 基因及其产物p21、Cmyc 基因、CerB2、p53、DPC4、Smad 等基因的研究,可能对监测复发和判断预后有一定的价值。对肝门部胆管癌的术前组织学检查目前可以采用的方法有超声或CT 引导下经皮细针穿刺细胞学检查、胆汁脱落细胞或胆道刷检细胞学检查、超声内镜引导下细针穿刺细胞学检查。胆汁脱落细胞学检查的敏感度低,胆道刷检细胞学检查准确性可达94%,敏感度为55%～70%,特异度为90%～100%;超声内镜引导下细针穿刺细胞学检查可能是有价值的辅助检查。
四、声像扫描及磁共振技术
超声影像可准确地判断病变部位、大小，胆管受累范围及周围淋巴结转移情况，对HCCA 术前分型、分期，尤其是探明胆道和门脉的浸润有重要价值，是HCCA 术前无创性分型诊断的重要方法，具有简便快捷、可重复、定位和定性诊断率较高等特点，为临床首选的检查方法。超声下典型表现为:肝内胆管扩张,可见扩张的左、右肝管在肝内处截断；并见低、高或中等团状回声；胆囊空虚， 胆总管不扩张； 胰头不肿大。彩色多普勒显像可以较准确地判断肝门区血管壁浸润及门脉栓塞情况。内镜超声由于避免了肥胖及胃肠道气体的干扰，分辨率高，能更清晰、更准确地显示HCCA。术中B 超由于探头直接与检查的部位接触而减少干扰，可探查到直径<1 cm 的病灶，这对发现手术前没有发现的病灶,排除术前的假阳性诊断，评估肿瘤是否转移有临床价值，同时还能了解3级胆管的情况。此外，在超声引导下穿刺，可直接胆道造影检查、抽取胆汁作胆汁CA19 9、CEA 检查、胆汁脱落细胞检查和直接穿刺病变组织的组织学检查。
电子计算机体层扫描(CT)很少发现<1.5 cm的肝门部肿块,但它能提供准确的梗阻水平及肝内胆管扩张征象，了解肝内及腹腔有无转移, 有无肝叶萎缩增生综合征。增强CT 的特征性表现为延迟期强化。浸润型可呈早期强化,这是由于亲水性造影剂早期进入肿瘤边缘富血管部分。螺旋胆道成像(SCTC)可精细地、无间断地显示出胆道系统、门静脉系统立体结构，可以获得比PTC、血管造影更清晰的立体图像。螺旋CT 在判定病变部位，反映肝内胆管受累范围和程度上，优于普通CT、彩超[10]。在判定病变性质上, 优于超声、PTC[11，12]。CT和超声互补，可作为胆管癌尤其是肝门区胆管癌和胆总管癌术前可靠的诊断方法。
磁共振(MRI)、磁共振胆道成像(MRCP)可以详尽地显示肝内胆管树的全貌、肿瘤阻塞部位和范围、有无肝实质的侵犯和肝转移,是目前HCCA 理想的影像学检查手段。在MRI上HCCA 主要表现为肝门部软组织块影,或胆管壁增厚、管腔不规则狭窄。MRCP可通过胆管壁不规则增厚影像,及远端胆管不规则扩张程度,评估肿瘤沿胆管播散情况。应援宁等[13]报导MRCP对肝门部胆管癌术前分型准确性达97%。但MRCP无法提供肝实质有无侵犯、肝动脉和门静脉有无受累、身体其他部位有无转移等信息,常需结合MRI或CT 检查。因此MRI和MRCP联合应用有助于HCCA 的诊断及评估手术的可切除性。螺旋CT 和磁共振胆道成像技术两者都能进行胆道多方位三维立体图像重建,显示肝内胆管受累的范围和程度,对HCCA有较高的诊断价值。
五、造影技术及纤维胆道镜的临床应用
经皮肝穿刺胆道造影(PTC)可清晰地显示肝内、外胆管树的形态，明确肿瘤的位置、肿瘤累及肝管的范围及肿瘤与肝管汇合部的关系。由于肝内胆管扩张，PTC检查较方便，成功率高,诊断准确性高。但PTC 是一种侵入性检查，有引起出血、胆漏、胆道感染、气胸的可能。此外,如果胆道完全梗阻，也只能显示梗阻以上的胆管，或仅得到穿刺侧梗阻以上胆管的影像。同时，梗阻原因不易鉴别， 也不能判明是胆管本身病变还是管外受压。在PTC 之后随即放置导管作胆道引流即经皮肝穿刺胆道引流术(PTCD)，予术前胆汁引流减轻黄疸，是PTC 的又一优点。而内镜下逆行胆胰管造影( ERCP)可见肝门部胆管不显影、狭窄、形态失常。其价值是提供胰管、胆总管及梗阻下段的病变情况，结合PTC 可以了解病变范围，特别是弥漫型癌，可了解上段侵入肝内范围, 下段是否侵入胰头内。ERCP 的最大优势是可刷洗细胞学检查,但其敏感性低,约9%～24%[14]。ERCP对完全梗阻病例不能显示梗阻以上部位，对判断手术切除的价值不大。由于PTC、ERCP 均是侵入性检查，各有其局限性，为此，近年来已不将其作为胆管癌的常规检查，有逐渐被螺旋胆道成像(SCTC)代替的趋势。选择性动脉造影及肝门静脉造影可显示肝门部入肝血管的情况及其与肿瘤的关系。不能对肿瘤的性质及范围作出诊断。主要用于了解门静脉及肝动脉与肿瘤的关系及受侵犯情况，帮助术前对肿瘤的可切除性作出正确的评估。胆道镜可以较直观的了解情况,对可疑病灶进行活检,也可以进行胆道狭窄扩张、置管内瘘术、支架术等多种治疗,具有重要的临床应用价值。术前影像学检查方法和手术探查未能发现明确病变及部位时,经术中或术后纤维胆道镜检查和活检多可确诊。
综上所述，肝门部胆管癌病因学研究尚进展不大，无特异性早期临床表现，黄疸仍是该病的最常见症状，约90%患者以黄疸为主诉。值得强调的是，黄疸并不是早期表现。皮肤搔痒也是常见的临床症状，约30%患者在黄疸出现之前有皮肤搔痒表现，其他非特异性临床表现有体重减轻、腹痛、发热等[15]。虽然肝门部胆管癌的早期诊断困难，但依赖于有关的影像学技术，可以准确地判断:①胆道癌肿和肝内胆管受累的范围、门静脉是否受累及其程度；②是否有肝叶萎缩或其他肝脏病变； ③淋巴结转移情况和是否存在远处转移等。超声为临床首选的检查方法，结果可以和CT 门静脉血管成像媲美。MRCP目前被认为是较理想的无创性检查方法[16]，可以准确地反映肝内外胆管解剖学情况，对胆管癌肿累及范围、是否存在淋巴结转移和远处转移等方面均可以取代PTC和ERCP检查。PTC 和ERCP由于其有创伤性、检查失败和并发症等可能，不作常规检查使用。术前组织学检查临床上并不强调，因为术前获取组织学证据困难，过度依赖组织学阳性结果可能使一些早期病变失去手术切除的机会。CA199、CEA等作为肝门部胆管癌的标志物在辅助诊断上有一定价值，如结合影像学检查结果其诊断价值更高。需要指出，目前国内外对肝门部胆管癌患者仍然广泛采用BismuthCorlette分型，这种分型不仅可以指导临床治疗，也是各国文献比较的基础，建议所有从事胆道外科的医师都应该熟知这一分型。
参考文献
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(编辑：崔群飞)
(右江民族医学院附属医院，广西百色 533000)
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