他汀类药物防治缺血性脑血管疾病机制的研究进展(1)
【关键词】 他汀类药物;缺血性卒中;神经保护
文章编号:1003-1383(2009)05-0594-03
中图分类号:R 972+.6文献标识码:A
doi:10.3969/j.issn.1003-1383.2009.05.051
他汀类药物,即3羟基3甲基戊二酸单酰辅酶A(3hydroxy3methylglutaryl coenzyme A,HMGCoA)还原酶抑制剂,是一类强效降胆固醇药物,具有安全性高,耐受性好等优点。他汀类药物自问世以来,在世界范围内进行了广泛的研究,研究结果表明该类药物除能调节血脂外,还具有多向性抗动脉粥样硬化作用,能显著降低冠心病及卒中的发病率,减少心、脑血管事件的发生率,在心、脑血管疾病的防治方面有着广泛的作用,其血管神经保护功能更是广大临床及实验研究工作者关注的热点。本文就他汀类药物防治缺血性脑血管疾病机制方面的研究综述如下。
, 百拇医药
一、调脂作用
、近年来研究结果显示高胆固醇血症与动脉粥样硬化血栓形成性脑卒中具有明显的相关性[1]。积极降低胆固醇预防脑卒中再发试验[2]的结果显示阿托伐他汀80 mg/d能显著降低近期发生过脑卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)而无冠心病患者再发脑卒中的危险性。TNT(Treating to New Targets) 研究证实,以LDLC<100 mg/d (2.6 mmol/L)作为治疗目标,能够更显著的减少稳定性冠心病患者的脑卒中和心血管事件[3]。他汀类药物可通过有效调节LDLC、VLDLC、TG和HDLC的水平,抑制巨噬细胞中胆固醇的合成以及泡沫细胞的形成,减少斑块中的脂质成分,延缓动脉粥样斑块的进展,增加斑块的稳定性,从而减少脑卒中事件的危险性。
二、非调脂作用
越来越多的研究结果证明他汀类药物除能明显调节血脂外,还具有抗炎、抗氧化、抗血小板聚集和血栓形成、改善内皮细胞功能、抑制血管平滑肌细胞增殖等多向性抗动脉粥样硬化作用;具有调节免疫、血管新生、细胞凋亡及改善心室重构与心功能的作用。特别是其抗炎、抗氧化、调节免疫、改善内皮细胞功能过程中所具有的直接的血管效应和神经保护作用更令人关注。
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1.抗炎作用 研究显示,他汀类药物可以下调C反应蛋白(Creactive protein,CRP),并通过抑制CRP刺激人血管内皮细胞TNFα的产生,从而下调TNFα。还可以通过抑制核因子kB、AP1的激活[4],抑制白介素1α(interleukin,IL1α)和血小板源性生长因子的剌激作用,使MMP9的表达减少[5]。MMP9、TNFα的下调和CRP下降有助于稳定斑块,因而减少心脑血管事件的发生[6]。此外,他汀类药物能通过下调单核细胞趋化蛋白1和IL6[7],抑制白细胞内皮细胞反应,使粒细胞向炎症区域浸润减少,减轻组织损伤。有文献报道他汀类药物可通过直接减少体内星形细胞和巨噬细胞炎性介质,如iNOS、IL1β和TNFα的表达,从而成为抑制发生于脑缺血和再灌注时的细胞因子反应的新手段,提示他汀类药物可调节中枢神经系统细胞因子的产生,具有重要的抗炎效应[4,5]。
2.抗氧化作用 急性卒中后和自发性或治疗性再灌注时,自由基的释放可加重缺血半暗带组织损伤。自由基的产生可通过诱导脂质过氧化、蛋白质氧化、破坏内源性抗氧化系统和直接损伤核酸而引起神经元和内皮细胞损伤。有研究表明,他汀类药物可以促进核因子尤其是甾醇调节因子结合蛋白2的产生,促进其与芳香烷基磷酸酯酶启动子的结合,芳香烷基磷酸酯酶表达增多,抑制oxLDL的生成,减轻脂蛋白氧化和自由基损伤[8]。颜建云等[9]研究显示,他汀类药物可保持超氧化物歧化酶活性,通过直接清除氧自由基的作用及稳定线粒体膜,抑制反应氧系列(reactive oxide species,ROS)对线粒体损伤作用,具有广泛的抗氧化作用。
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3.抗血栓形成作用 他汀类药物能通过多种途径影响体内凝血和纤溶系统的平衡而发挥抗栓、防治脑梗死作用;通过降低血胆固醇和LDL降低血黏度,从而抑制血小板聚集;还可以通过降低Ⅴ因子和Ⅶ因子活性来抑制凝血酶原转变为凝血酶[10],然后下调蛋白酶受体21[11],从而降低促凝血酶原激酶依赖的凝血酶原活性。同时,该类药物能抑制纤溶酶原激活物抑制剂1,上调组织纤溶酶原激活剂,从而影响纤维蛋白溶解系统促进纤维蛋白溶解[12]。
4.对血管内皮功能的影响 他汀类药物不仅可以通过降低血浆胆固醇来预防脂质在内皮的沉积,改善内皮依赖性舒张功能与收缩反应,还具有内皮修复功能。Walter等[13,14]认为他汀类药物是通过与PI3kinase/Akt途径有关的机制,动员EPC入血,并黏附于受损部位,促进内皮的修复。此外,该类药物在脑缺血时还可增加脑内皮细胞NO含量,上调内皮细胞型一氧化氮合酶(eNOS)。余昌胤等[15]研究显示,辛伐他汀预处理能抑制大鼠脑缺血再灌注后脑组织iNOS、nNOS的表达,上调eNOS的表达,eNOS产生的NO具有神经保护作用,协调内皮细胞的旁分泌自身稳定功能,包括抑制细胞和血小板黏附,控制血管张力,维持血流与血管壁间的抗血栓界面。他汀类药物通过上调eNOS改善内皮依赖性血管舒张功能、扩张小动脉、改善微循环,从而具有良好的神经保护作用。
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5.对血管新生的影响 他汀类药物对血管新生的影响多数报道的是抑制作用。Wilson等[16]报道,在猪动脉粥样硬化模型上,辛伐他汀可减少实验性高脂血症动脉的滋养血管的新生,该作用与其降脂作用无关。其他他汀类药物如普伐他汀、洛伐他汀等也具有抑制血管新生的作用。然而也有报道他汀类药物可以促进新生血管形成。Weis等[17]认为他汀类药物对血管新生具有双重作用。血管新生在脑卒中也有双重影响,一方面,新生血管可以增加粥样斑块的脆性,另一方面,有利于侧枝循环的形成,改善脑缺血区域的血供。
6.抑制细胞增殖 研究发现,他汀类药物还具有抑制多种细胞增殖的作用。NegreAminou等[18]研究发现六种他汀类药物都可以抑制血管平滑肌细胞的增殖,其中普伐他汀作用最弱,西立伐他汀最强。该药物可抑制内皮细胞生长因子和a血栓素的促血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell,VSMC)增殖作用,抑制血小板源性生长因子和纤维蛋白原诱导的VSMC迁移。甲羟戊酸是DNA合成和细胞增殖必不可少的物质,他汀类药物通过抑制甲羟戊酸的途径,减少类异戊二烯物质生成,从而起到抑制平滑肌细胞增殖的作用。平滑肌细胞的增殖是粥样硬化的关键条件,并使血管壁增厚,因此他汀类药物能防治粥样硬化和血管管腔狭窄。
7.诱导细胞凋亡的作用 研究表明他汀类药物还可以诱导细胞凋亡。Park等[19]研究显示,洛伐他汀可诱导人早幼粒白血病HL60细胞凋亡。Kaneider等[20]证实高浓度西立伐他汀能诱导小鼠中性粒细胞、单核细胞等炎性细胞和平滑肌细胞凋亡。此诱导炎性细胞与平滑肌细胞凋亡作用可能与其抑制血管平滑肌细胞增殖和抗炎作用产生协同效应,以发挥抗动脉粥样硬化和神经保护作用。最近研究显示,阿托伐他汀预处理能抑制大鼠脑缺血再灌注后脑组织bax表达,上调bcl2表达,从而对缺血区神经细胞凋亡产生抑制作用,减轻神经元的缺血损伤[21]。, http://www.100md.com(袁胜山,综述,余昌胤,张 骏,审校)
文章编号:1003-1383(2009)05-0594-03
中图分类号:R 972+.6文献标识码:A
doi:10.3969/j.issn.1003-1383.2009.05.051
他汀类药物,即3羟基3甲基戊二酸单酰辅酶A(3hydroxy3methylglutaryl coenzyme A,HMGCoA)还原酶抑制剂,是一类强效降胆固醇药物,具有安全性高,耐受性好等优点。他汀类药物自问世以来,在世界范围内进行了广泛的研究,研究结果表明该类药物除能调节血脂外,还具有多向性抗动脉粥样硬化作用,能显著降低冠心病及卒中的发病率,减少心、脑血管事件的发生率,在心、脑血管疾病的防治方面有着广泛的作用,其血管神经保护功能更是广大临床及实验研究工作者关注的热点。本文就他汀类药物防治缺血性脑血管疾病机制方面的研究综述如下。
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一、调脂作用
、近年来研究结果显示高胆固醇血症与动脉粥样硬化血栓形成性脑卒中具有明显的相关性[1]。积极降低胆固醇预防脑卒中再发试验[2]的结果显示阿托伐他汀80 mg/d能显著降低近期发生过脑卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)而无冠心病患者再发脑卒中的危险性。TNT(Treating to New Targets) 研究证实,以LDLC<100 mg/d (2.6 mmol/L)作为治疗目标,能够更显著的减少稳定性冠心病患者的脑卒中和心血管事件[3]。他汀类药物可通过有效调节LDLC、VLDLC、TG和HDLC的水平,抑制巨噬细胞中胆固醇的合成以及泡沫细胞的形成,减少斑块中的脂质成分,延缓动脉粥样斑块的进展,增加斑块的稳定性,从而减少脑卒中事件的危险性。
二、非调脂作用
越来越多的研究结果证明他汀类药物除能明显调节血脂外,还具有抗炎、抗氧化、抗血小板聚集和血栓形成、改善内皮细胞功能、抑制血管平滑肌细胞增殖等多向性抗动脉粥样硬化作用;具有调节免疫、血管新生、细胞凋亡及改善心室重构与心功能的作用。特别是其抗炎、抗氧化、调节免疫、改善内皮细胞功能过程中所具有的直接的血管效应和神经保护作用更令人关注。
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1.抗炎作用 研究显示,他汀类药物可以下调C反应蛋白(Creactive protein,CRP),并通过抑制CRP刺激人血管内皮细胞TNFα的产生,从而下调TNFα。还可以通过抑制核因子kB、AP1的激活[4],抑制白介素1α(interleukin,IL1α)和血小板源性生长因子的剌激作用,使MMP9的表达减少[5]。MMP9、TNFα的下调和CRP下降有助于稳定斑块,因而减少心脑血管事件的发生[6]。此外,他汀类药物能通过下调单核细胞趋化蛋白1和IL6[7],抑制白细胞内皮细胞反应,使粒细胞向炎症区域浸润减少,减轻组织损伤。有文献报道他汀类药物可通过直接减少体内星形细胞和巨噬细胞炎性介质,如iNOS、IL1β和TNFα的表达,从而成为抑制发生于脑缺血和再灌注时的细胞因子反应的新手段,提示他汀类药物可调节中枢神经系统细胞因子的产生,具有重要的抗炎效应[4,5]。
2.抗氧化作用 急性卒中后和自发性或治疗性再灌注时,自由基的释放可加重缺血半暗带组织损伤。自由基的产生可通过诱导脂质过氧化、蛋白质氧化、破坏内源性抗氧化系统和直接损伤核酸而引起神经元和内皮细胞损伤。有研究表明,他汀类药物可以促进核因子尤其是甾醇调节因子结合蛋白2的产生,促进其与芳香烷基磷酸酯酶启动子的结合,芳香烷基磷酸酯酶表达增多,抑制oxLDL的生成,减轻脂蛋白氧化和自由基损伤[8]。颜建云等[9]研究显示,他汀类药物可保持超氧化物歧化酶活性,通过直接清除氧自由基的作用及稳定线粒体膜,抑制反应氧系列(reactive oxide species,ROS)对线粒体损伤作用,具有广泛的抗氧化作用。
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3.抗血栓形成作用 他汀类药物能通过多种途径影响体内凝血和纤溶系统的平衡而发挥抗栓、防治脑梗死作用;通过降低血胆固醇和LDL降低血黏度,从而抑制血小板聚集;还可以通过降低Ⅴ因子和Ⅶ因子活性来抑制凝血酶原转变为凝血酶[10],然后下调蛋白酶受体21[11],从而降低促凝血酶原激酶依赖的凝血酶原活性。同时,该类药物能抑制纤溶酶原激活物抑制剂1,上调组织纤溶酶原激活剂,从而影响纤维蛋白溶解系统促进纤维蛋白溶解[12]。
4.对血管内皮功能的影响 他汀类药物不仅可以通过降低血浆胆固醇来预防脂质在内皮的沉积,改善内皮依赖性舒张功能与收缩反应,还具有内皮修复功能。Walter等[13,14]认为他汀类药物是通过与PI3kinase/Akt途径有关的机制,动员EPC入血,并黏附于受损部位,促进内皮的修复。此外,该类药物在脑缺血时还可增加脑内皮细胞NO含量,上调内皮细胞型一氧化氮合酶(eNOS)。余昌胤等[15]研究显示,辛伐他汀预处理能抑制大鼠脑缺血再灌注后脑组织iNOS、nNOS的表达,上调eNOS的表达,eNOS产生的NO具有神经保护作用,协调内皮细胞的旁分泌自身稳定功能,包括抑制细胞和血小板黏附,控制血管张力,维持血流与血管壁间的抗血栓界面。他汀类药物通过上调eNOS改善内皮依赖性血管舒张功能、扩张小动脉、改善微循环,从而具有良好的神经保护作用。
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5.对血管新生的影响 他汀类药物对血管新生的影响多数报道的是抑制作用。Wilson等[16]报道,在猪动脉粥样硬化模型上,辛伐他汀可减少实验性高脂血症动脉的滋养血管的新生,该作用与其降脂作用无关。其他他汀类药物如普伐他汀、洛伐他汀等也具有抑制血管新生的作用。然而也有报道他汀类药物可以促进新生血管形成。Weis等[17]认为他汀类药物对血管新生具有双重作用。血管新生在脑卒中也有双重影响,一方面,新生血管可以增加粥样斑块的脆性,另一方面,有利于侧枝循环的形成,改善脑缺血区域的血供。
6.抑制细胞增殖 研究发现,他汀类药物还具有抑制多种细胞增殖的作用。NegreAminou等[18]研究发现六种他汀类药物都可以抑制血管平滑肌细胞的增殖,其中普伐他汀作用最弱,西立伐他汀最强。该药物可抑制内皮细胞生长因子和a血栓素的促血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell,VSMC)增殖作用,抑制血小板源性生长因子和纤维蛋白原诱导的VSMC迁移。甲羟戊酸是DNA合成和细胞增殖必不可少的物质,他汀类药物通过抑制甲羟戊酸的途径,减少类异戊二烯物质生成,从而起到抑制平滑肌细胞增殖的作用。平滑肌细胞的增殖是粥样硬化的关键条件,并使血管壁增厚,因此他汀类药物能防治粥样硬化和血管管腔狭窄。
7.诱导细胞凋亡的作用 研究表明他汀类药物还可以诱导细胞凋亡。Park等[19]研究显示,洛伐他汀可诱导人早幼粒白血病HL60细胞凋亡。Kaneider等[20]证实高浓度西立伐他汀能诱导小鼠中性粒细胞、单核细胞等炎性细胞和平滑肌细胞凋亡。此诱导炎性细胞与平滑肌细胞凋亡作用可能与其抑制血管平滑肌细胞增殖和抗炎作用产生协同效应,以发挥抗动脉粥样硬化和神经保护作用。最近研究显示,阿托伐他汀预处理能抑制大鼠脑缺血再灌注后脑组织bax表达,上调bcl2表达,从而对缺血区神经细胞凋亡产生抑制作用,减轻神经元的缺血损伤[21]。, http://www.100md.com(袁胜山,综述,余昌胤,张 骏,审校)