梁少博 黄群

    【关键词】 前列腺癌；铁死亡；铁死亡相关因子；脂代谢；铁代谢；抗氧化机制

    中图分类号：R737.25? 文献标志码：A? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2023.09.014

    前列腺癌(prostate cancer，PCa)是泌尿系统常见的恶性肿瘤，其发病率有明显的地域性。目前，在美国前列腺癌仍是老年男性发病率排名第二的恶性肿瘤[1]，而我国的前列腺癌发病率远低于欧美发达国家，但随着我国人均寿命的提高，前列腺癌发病率和病死率呈不断上升的趋势[2]。诱导癌细胞死亡一直是抗肿瘤药物研究领域的焦点，铁死亡(ferroptosis)作为一种新被发现的细胞死亡方式与多种肿瘤的发生发展有关[3]。本文就铁死亡及铁死亡相关因子(DECR1、SmTORC1、PANX2、CHAC1、HSPB1、SLC7A11)在前列腺癌中的研究进展及相关临床应用作一综述。

    1 铁死亡概述

    铁死亡最早是由DIXON等人[4]在观察选择性致死小分子擦除素对肿瘤的影响时发现的不同于其他细胞死亡方式的一种程序性细胞死亡。与传统的程序性细胞死亡不同，铁死亡主要的细胞学特征是线粒体体积减小，线粒体膜密度增加，染色质未浓缩，细胞核保持完整[5]。在新陈代谢紊乱下，铁、脂质和活性氧(ROS)三种物质不能维持正常的细胞功能，导致细胞铁死亡。所以，铁死亡一般涉及的机制主要包括脂代谢、铁代谢、抗氧化机制。

    2 铁死亡相关机制

    2.1 脂代谢

    脂质过氧化导致铁依赖性脂质ROS的积累是铁死亡的标志[6]，所以ROS是脂质过氧化的主要产物之一。当谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)失活或被抑制时，细胞中大量的ROS会与脂膜上的多不饱和脂肪酸(PUFA)反应，形成脂质过氧化物[7]，积累的脂质过氧化物分解并触发额外ROS的形成，进一步消耗生物大分子，降低细胞膜厚度，促进胶束形成，从而诱发细胞铁死亡[8]。

    2.2 铁代谢

    铁离子是通过酶或非酶反应生成ROS的重要因素，它参与脂质过氧化过程中自由基的形成和传递，在铁死亡中起重要作用[9]。铁超载会通过Fenton反应产生大量ROS，进而引起级联反应，加重细胞膜脂质氧化，从而诱发铁死亡[10]。铁稳态主要由铁代谢相关蛋白调控，包括转铁蛋白受体1(TFR1)等。有研究[11]表明，铁死亡诱导剂erastin可增加细胞内ROS的含量，通过降解铁蛋白，增加TFR1的表达，使Fe2+转运到细胞内，引起细胞自噬，导致细胞铁死亡。

    2.3 铁死亡的抗氧化机制 ......