全反氏维甲酸、联合三氧化二砷及联合化疗治疗急性早幼粒细胞性白血病12例疗效观察
中图分类号：R733.7 文献标示码：B文章编号：1005-0019(2008)4-0064-02
急性早幼粒细胞性白血病(APL)是起病凶险部分患者可以治愈的一种白血病亚型，全反氏维甲酸(ATRA)或三氧化二砷(As2O3)的临床应用，使APL患者的早期死亡率明显降低，完全缓解率(CR)显著提高。大宗病例的研究结果显示ATRA合用或不合用化疗的CR率已高达92%～95%。五年存活率已达60%～70%。但以上治疗方案都未能根除APL白血病细胞克隆，仍有60%左右患者最终复发。如何发挥现有药物的作用，提高缓解率和长期生存率，是医务人员关注的问题。2002年以来，我们采取ATRA、联合As2O3及联合细胞毒药物治疗APL12例，取得了良好的效果，现报告如下：
1 病例与方法
①病例资料 我院自2002年4月～2006年4月收治初发APL患者12例，全部符合FAB协作组急性白血病APL的诊断；均经骨髓穿刺确诊。其中男8例，女4例，年龄12～60岁，平均36岁。
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②方法 所有患者一经确诊即给予ATRA25mg～40mg•m-2•d-1口服直至CR。开始治疗时注意有无凝血功能异常，及时监测凝血指标并给予相应处理，每1～3天复查血常规，观察患者有无ATRA相关反应，每周复查肝、肾功能。治疗过程中若凝血功能正常，外周血白细胞>10×109/L加用羟基脲1～3g/d口服或标准DA(柔红霉素40～60mg/d，阿糖胞苷150～200mg/d)方案或HA(高三尖杉酯碱2mg/d，阿糖胞苷100mg/d)方案联合化疗，白细胞<4.0×109/L时停化疗。CR后DA(柔红霉素、阿糖胞苷)、MA(米托蒽醌、阿糖胞苷)、AA(阿克拉霉素、阿糖胞苷)、EA(足叶乙甙、阿糖胞苷)、HA(三尖杉酯碱、阿糖胞苷、)、HD/ID-Ara—C等方案序贯化疗。第1年每月化疗一次，第2年每2个月化疗一次。第3年每3个月化疗一次，第1~3年每个病人用2~3个疗程三氧化二砷(AS2O3)10mg/d，15~28天，化疗间歇期加用ATRA20~40mg/d，分次口服，每次服用7~15天。CR后所有患者间断进行鞘内注射(甲氨蝶呤+阿糖胞苷+地塞米松)6~8次，预防中枢神经系统白血病(CNSL)，如果合并CNSL每周2~3次鞘内注射，直至脑脊液正常后再巩固6~8次。
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2 结果
① 疗效
2例患者在入院后的第2天因颅内出血抢救无效死亡，其余9例患者均获得CR，CR率91.6%，获得CR的时间21~28天。
② 白细胞变化
8例患者初治时WBC<10×109/L，其中6例(75%)患者在治疗过程中出现白细胞升高至25×109/L，最高达98×109/L，白细胞开始增高的时间为治疗第3~8天，达到高峰的时间为治疗第5~15天，使用羟基脲或联合化疗白细胞降至正常的时间为3~10天。
③ 不良反应
12例患者出现不同程度的口鼻干燥和头痛、发热等症状，对症处理后减轻，1例出现严重的阴囊溃疡并结痂，停药后恢复。1例出现维甲酸综合征，给地塞米松后能耐受继续服用至缓解。
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④ 出凝血变化
9例(75%)患者初发时伴有凝血功能异常及明显出血倾向，表现为PT、APTT、TT延长，3P试验阳性，Fg减少，阴道、皮肤黏膜及眼底出血，均在治疗1周内恢复正常。其中1例治疗第9天合并颅内多发血肿，5次出现脑疝抢救成功存活至今。
3 讨论
自从1986年及1992年我国先后应用ATRA和AS2O3 治疗APL以来，APL的完全缓解率(CR)率已达85~90%。研究结果显示5年生存率可达70%左右。动物实验证明ATRA和砷剂联合应用可以根除白血病细胞克隆。二者联合应用对ATRA耐药患者的疗效比单用要好。
ATRA治疗APL可获得80~90%的完全缓解率。其主要作用机制是引起PML/RARα融合蛋白降解，诱导细胞分化。与细胞毒药物相比，ATRA能改善APL患者的凝血障碍而不引起骨髓抑制。但ATRA可能引起药物相关综合征，单用ATRA进行维持治疗常常引起APL复发，长期生存率不理想。AS2O3治疗APL，CR率87.9%，3年复发率为26.7%，5年生存率90%，7年生存率70%。研究证明AS2O3治疗机制是诱导APL 细胞分化、凋亡及杀灭，抑制白血病细胞增生等综合作用。研究还证明AS2O3不但能诱导初治APL取得CR，同时也可诱导经细胞毒药物、ATRA等治疗后复发的患者，且可达90%左右的CR率。这种作用对APL有重要意义，并且为两种药物联合应用提供了基础。
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多种药物联合应用能否获得既能提高疗效又能降低毒性的作用，国内专家认为对于初治的APL ，无论是应用AS2O3还是ATRA或加化疗，作为诱导及巩固治疗都有长期存活的可能。AS2O3与ATRA无交叉耐药性，因此初治时选用AS2O3或ATRA加化疗诱导和巩固治疗，等复发或产生耐药性时，再用ATRA加化疗/或AS2O3，即可能获得两倍的长期生存或治愈。文献报道在缓解后治疗中是否加用AS2O3，则对远期预后有明显差异；加用组3年、5年CCR分别为69.2%和50.0%，明显好于不加AS2O3组，并可使单类药物的用量明显减少，降低了各类药物的副作用。国内部分专家不主张在诱导期间联合应用ATRA和AS2O3，但在缓解后的综合治疗中应及时使用AS2O3，与ATRA和化疗药物一起组成序贯交替方案，作为一个重要巩固治疗手段，有可能延长APL患者CR期，争取达到治愈。
参考文献
[1] 张之南，沈悌，主编.血液病诊断及疗效标准[M].第2版.北京：科学技术出版社.1998，174.
[2] 孙关林，黄水光，常晓芬.等.全反氏维甲酸治疗544例急性早幼粒细胞白血病的临床研究[J].中华血液学杂志，1992，12(2)：135～137.
[3] 陈绍倩，万鼎铭，刘延方.等.全反氏维甲酸联合三氧化二砷初治急性早幼粒细胞白血病17例[J].白血病•淋巴瘤，2006，15(4)：131～132.
[4] 左翠娥，张建，李栋，等.序贯综合疗法治疗急性早幼粒细胞白血病26例[J].白血病•淋巴瘤，2006，15(2)：59～61., 百拇医药(张景云)
急性早幼粒细胞性白血病(APL)是起病凶险部分患者可以治愈的一种白血病亚型，全反氏维甲酸(ATRA)或三氧化二砷(As2O3)的临床应用，使APL患者的早期死亡率明显降低，完全缓解率(CR)显著提高。大宗病例的研究结果显示ATRA合用或不合用化疗的CR率已高达92%～95%。五年存活率已达60%～70%。但以上治疗方案都未能根除APL白血病细胞克隆，仍有60%左右患者最终复发。如何发挥现有药物的作用，提高缓解率和长期生存率，是医务人员关注的问题。2002年以来，我们采取ATRA、联合As2O3及联合细胞毒药物治疗APL12例，取得了良好的效果，现报告如下：
1 病例与方法
①病例资料 我院自2002年4月～2006年4月收治初发APL患者12例，全部符合FAB协作组急性白血病APL的诊断；均经骨髓穿刺确诊。其中男8例，女4例，年龄12～60岁，平均36岁。
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②方法 所有患者一经确诊即给予ATRA25mg～40mg•m-2•d-1口服直至CR。开始治疗时注意有无凝血功能异常，及时监测凝血指标并给予相应处理，每1～3天复查血常规，观察患者有无ATRA相关反应，每周复查肝、肾功能。治疗过程中若凝血功能正常，外周血白细胞>10×109/L加用羟基脲1～3g/d口服或标准DA(柔红霉素40～60mg/d，阿糖胞苷150～200mg/d)方案或HA(高三尖杉酯碱2mg/d，阿糖胞苷100mg/d)方案联合化疗，白细胞<4.0×109/L时停化疗。CR后DA(柔红霉素、阿糖胞苷)、MA(米托蒽醌、阿糖胞苷)、AA(阿克拉霉素、阿糖胞苷)、EA(足叶乙甙、阿糖胞苷)、HA(三尖杉酯碱、阿糖胞苷、)、HD/ID-Ara—C等方案序贯化疗。第1年每月化疗一次，第2年每2个月化疗一次。第3年每3个月化疗一次，第1~3年每个病人用2~3个疗程三氧化二砷(AS2O3)10mg/d，15~28天，化疗间歇期加用ATRA20~40mg/d，分次口服，每次服用7~15天。CR后所有患者间断进行鞘内注射(甲氨蝶呤+阿糖胞苷+地塞米松)6~8次，预防中枢神经系统白血病(CNSL)，如果合并CNSL每周2~3次鞘内注射，直至脑脊液正常后再巩固6~8次。
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2 结果
① 疗效
2例患者在入院后的第2天因颅内出血抢救无效死亡，其余9例患者均获得CR，CR率91.6%，获得CR的时间21~28天。
② 白细胞变化
8例患者初治时WBC<10×109/L，其中6例(75%)患者在治疗过程中出现白细胞升高至25×109/L，最高达98×109/L，白细胞开始增高的时间为治疗第3~8天，达到高峰的时间为治疗第5~15天，使用羟基脲或联合化疗白细胞降至正常的时间为3~10天。
③ 不良反应
12例患者出现不同程度的口鼻干燥和头痛、发热等症状，对症处理后减轻，1例出现严重的阴囊溃疡并结痂，停药后恢复。1例出现维甲酸综合征，给地塞米松后能耐受继续服用至缓解。
, 百拇医药
④ 出凝血变化
9例(75%)患者初发时伴有凝血功能异常及明显出血倾向，表现为PT、APTT、TT延长，3P试验阳性，Fg减少，阴道、皮肤黏膜及眼底出血，均在治疗1周内恢复正常。其中1例治疗第9天合并颅内多发血肿，5次出现脑疝抢救成功存活至今。
3 讨论
自从1986年及1992年我国先后应用ATRA和AS2O3 治疗APL以来，APL的完全缓解率(CR)率已达85~90%。研究结果显示5年生存率可达70%左右。动物实验证明ATRA和砷剂联合应用可以根除白血病细胞克隆。二者联合应用对ATRA耐药患者的疗效比单用要好。
ATRA治疗APL可获得80~90%的完全缓解率。其主要作用机制是引起PML/RARα融合蛋白降解，诱导细胞分化。与细胞毒药物相比，ATRA能改善APL患者的凝血障碍而不引起骨髓抑制。但ATRA可能引起药物相关综合征，单用ATRA进行维持治疗常常引起APL复发，长期生存率不理想。AS2O3治疗APL，CR率87.9%，3年复发率为26.7%，5年生存率90%，7年生存率70%。研究证明AS2O3治疗机制是诱导APL 细胞分化、凋亡及杀灭，抑制白血病细胞增生等综合作用。研究还证明AS2O3不但能诱导初治APL取得CR，同时也可诱导经细胞毒药物、ATRA等治疗后复发的患者，且可达90%左右的CR率。这种作用对APL有重要意义，并且为两种药物联合应用提供了基础。
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多种药物联合应用能否获得既能提高疗效又能降低毒性的作用，国内专家认为对于初治的APL ，无论是应用AS2O3还是ATRA或加化疗，作为诱导及巩固治疗都有长期存活的可能。AS2O3与ATRA无交叉耐药性，因此初治时选用AS2O3或ATRA加化疗诱导和巩固治疗，等复发或产生耐药性时，再用ATRA加化疗/或AS2O3，即可能获得两倍的长期生存或治愈。文献报道在缓解后治疗中是否加用AS2O3，则对远期预后有明显差异；加用组3年、5年CCR分别为69.2%和50.0%，明显好于不加AS2O3组，并可使单类药物的用量明显减少，降低了各类药物的副作用。国内部分专家不主张在诱导期间联合应用ATRA和AS2O3，但在缓解后的综合治疗中应及时使用AS2O3，与ATRA和化疗药物一起组成序贯交替方案，作为一个重要巩固治疗手段，有可能延长APL患者CR期，争取达到治愈。
参考文献
[1] 张之南，沈悌，主编.血液病诊断及疗效标准[M].第2版.北京：科学技术出版社.1998，174.
[2] 孙关林，黄水光，常晓芬.等.全反氏维甲酸治疗544例急性早幼粒细胞白血病的临床研究[J].中华血液学杂志，1992，12(2)：135～137.
[3] 陈绍倩，万鼎铭，刘延方.等.全反氏维甲酸联合三氧化二砷初治急性早幼粒细胞白血病17例[J].白血病•淋巴瘤，2006，15(4)：131～132.
[4] 左翠娥，张建，李栋，等.序贯综合疗法治疗急性早幼粒细胞白血病26例[J].白血病•淋巴瘤，2006，15(2)：59～61., 百拇医药(张景云)