围生期甲状腺功能异常的药物治疗
关键词：围生期甲状腺功能异常 药物治疗
中图分类号：R917文献标识码：A 文章编号：1004-7484(2012)04-0252-02
妊娠期甲状腺功能异常包括妊娠合并甲状腺功能亢进症(甲亢)及甲状腺功能减退症(甲减)。前者包括妊娠一过性甲状腺毒症、妊娠Graves病(Graves’Disease,GD)及甲亢合并妊娠等几种情况，孕期未良好控制的甲亢可导致新生儿甲亢；后者包括原有甲减患者妊娠及孕期新诊断的甲减两种情况，孕期母亲甲减可能导致胎儿及新生儿甲减，影响患儿生长及智力发育。
1围生期甲亢的药物治疗
妊娠一过性甲状腺毒症一般不需要药物治疗，症状严重、持续时间长的可考虑短期应用抗甲状腺药物(ATD)，症状缓解即可停用。妊娠期GD及甲亢合并妊娠患者均首选ATD，根据甲状腺功能调整药物剂量。在治疗孕期甲亢的同时，必须牢记我们在同时治疗两个人：母亲和胎儿。
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1.1抗甲状腺药物可选择丙基硫氧嘧啶(PTU)与甲硫咪唑(MMI)。MMI与PTU同样有效，使甲状腺功能达到正常的时间也相似(7～8周)。但由于PTU与血浆蛋白结合比例高，胎盘通过率低于MMI(PTU通家台盘的量仅是MMI的1/4)，传统上认为PTU优于MMI。此外，MMI所致的皮肤发育不全、气管食管瘘、面部畸形等较PTU多见，所以治疗妊娠期甲亢首选PTU，MMI作为二线药物。
ATD治疗目标：妊娠期甲亢的治疗目标是使用最小剂量的ATD，在尽可能短的时间内达到和维持血清FT4在非孕正常值上限或略高于上限，促甲状腺激素(TSH)浓度处于或略低于对应孕期95%可信区间。
用法及监测指标：起始剂量PTU50～100mg，1次/8h或MMI20mg，1次/d，密切监测甲状腺功能，及时减少药物剂量。治疗初期每2～4周检查甲状腺功能，治疗后期可延长至4～6周。因血清TSH抑制状态的恢复滞后于FT4正常后数周，因此不以TSH水平作为监测指标。妊娠期间禁止合并使用左甲状腺素(L-T4)，因可能增加所需ATD剂量。
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致畸性：虽然尚缺乏前瞻性研究探讨致畸率，多项报道显示MMI与先天性异常有关。这些异常也可能是“胚胎病”的一部分，还可表现为发育迟缓、听力丧失、面容畸形等。自1940年PTU问世以来，只有1例报道新生儿肝炎及淋巴细胞高敏与PTU透过胎盘相关。长期随访研究显示，宫内暴露于ATD的胎儿日后体力和智力与正常孩子无明显差别[1]。
1.2碘剂碘剂可自由通过胎盘导致新生儿甲状腺肿与甲减，不推荐用于孕期甲亢。有研究显示轻度GD孕妇每天给予低剂量碘剂(6～40mg/d)，引起6%的新生儿TSH升高[1]。因此，碘剂不作为一线治疗，仅小剂量用于术前准备或治疗甲亢危象。
1.3普奈洛尔β受体阻滞剂尤其普奈洛尔对控制甲亢症状及术前准备非常有效。但是孕期持续应用可能引起胎儿生长受限，以及自发性流产、产程延长、新生儿心动过缓等并发症，须慎重使用。
1.4放射性碘剂妊娠和哺乳期任何以诊断或治疗为目的的放射性碘应用都是禁忌的。育龄妇女在行[3]I治疗前一定确定未孕。如果选择[3]I治疗，治疗后至少6个月内应避免怀孕。
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1.5哺乳期ATD治疗中国甲状腺疾病诊治指南指出：近20年的研究表明，哺乳期ATD的应用对于后代是安全的，哺乳期使用PTU 150mg/d或MMI 10mg/d对婴儿脑发育没有明显影响，但是应当监测婴儿的甲状腺功能；母亲应该在一次哺乳完毕后服用ATD，间隔3～4h之后再进行下一次哺乳[2]。MMI的乳汁排泌量是PTU的7倍，所以哺乳期治疗甲亢，首选PTU。
1.6胎儿和新生儿甲亢的药物治疗
1.6.1胎儿甲亢胎儿甲亢诊断和治疗均非常困难。如果临床有确切证据诊断胎儿甲亢，可考虑经孕妇服用ATD来治疗。开始剂量PTU150～300mg/d，1～2周减少剂量，以控制胎心率<140/min为目标。分娩前PTU减至75～100mg/d。注意避免ATD过量影响胎儿脑发育。由于MMI胎盘通过率明显高于PTU，有人提出治疗胎儿甲亢可选择MMI，但尚无充分证据证明其有效性和安全性。
1.6.2新生儿甲亢以尽快降低循环血中甲状腺激素水平为目的。(1)MMI 0.5～1.0mg/(kg·d)或PTU 5~10 mg/(kg·d)。(2)心得安1～2 mg/d，以改善症状。(3)复方碘溶液每5h I滴(约含碘8mg)。经治疗24～36h无明显效果，剂量可增加50%，必要时可合并应用糖皮质激素。
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2围生期甲减的药物治疗
2.1妊娠前已经确诊的甲减要加强对已患甲减育龄妇女进行有关甲减对妊娠和胎儿脑发育影响方面的教育。准备妊娠的甲减患者必须调整左甲状腺素(L-T4)剂量，使血清TSH达到妊娠正常值范围再考虑怀孕。妊娠期密切监测甲状腺功能，调整L-T4剂量，最好维持TSH<2.5mU/L。孕期L-T4剂量通常较非孕状态增加30%～50%以上，受不同病因的影响，手术或[3]I治疗后甲减L-T4剂量可增加70%～100%。
2.2既往无甲减病史，妊娠期间诊断的甲减应立即进行L-T4治疗，根据患者病情，起始量可较大，尽快使血清TSH(妊娠8周之内)达到2.5mU/L以内。部分学者提出TSH应在0.3～2.5mU/L[3]。每2～4周测定TSH、FT4、TT4，根据检测结果，调整L-T4剂量。TSH达标以后，每4～8周监测甲状腺功能以继续调整并维持激素水平稳定。
2.3其他对亚临床甲减、低T4血症和抗过氧化物酶抗体(TPOAb)阳性孕妇干预的前瞻性研究正在国际多个国家进行，尚未形成一致意见。目前较倾向于孕期亚临床甲减及低T4血症也应积极干预使TSH<2.5mU/L，FT4在正常范围内。
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2.4新生儿甲减
2.4.1治疗原则早期诊断，足量治疗。
2.4.2治疗方法首选L-T4，美国儿科学会推荐L-T4起始剂量10～15μg/(kg·d)，目的是使大多数患儿治疗1周内TT4升至100μg/L以上，TSH1个月内降至10mU/L以下。应根据病情进行个体化治疗，既保证生长发育的需要，又避免发生甲亢[4]。
新生儿甲减诊断的迟早及药物剂量恰当与否对预后有非常重大的影响。L-T4应在产后4～6周之内开始。有研究发现产后3个月内启动治疗的患儿与6个月后才启动治疗的患儿相比，智商(IQ)差异有统计学意义，5～7岁时IQ>85的比例分别为78%和0%[5]。治疗不及时或不恰当，多数患儿会逐渐出现生长发育迟缓，不可逆智能障碍，多种神经心理缺陷，严重者可发展为呆小症。
2.4.3治疗目标与治疗时限根据中国甲状腺疾病诊治指南的要求，应使血清TT4水平尽快达到正常范围，并维持在新生儿正常值上1/3范围，即100～160μg/L[2]。血清TSH值一般不作为治疗目标值，因下丘脑-垂体-甲状腺轴的调整需要时间，增高的TSH需要较长时间恢复。一过性新生儿甲减治疗一般维持2～3年，根据甲状腺功能停药。发育异常者需要长期服药。
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参考文献
[1] Chan GW,Mandel SJ. Therapy insight:management of Graves’disease during pregnancy〔J〕，Nat Clin Pract Endocrinol Metab，2007，3(6)：470-478.
[2] 中华医学会内分泌分会.中国甲状腺疾病诊治指南〔J〕，中华内科杂志，2007，46(10)：876-882.
[3] Panesar NS, Li CY, Rogers MS,Reference intervals of thyroid hormones in pregnant Chinese women〔J〕，Ann Clin Biochem，2001，38：329-335.
[4] 李志友，夏秀梅，孙丽华.威海市新生儿48193例先天性甲状腺功能减退症筛查结果分析〔J〕，中国保健杂志，2006，14(10)：114-115.
[5] Fisher DA.Disorders of the thyroid in the newborn and infant〔M〕。//Sperling M. Pediatric endocrinology. Philadelphia:WB Saunders CO，1996：51., 百拇医药(孙硕 李忠新 杨红梅)
中图分类号：R917文献标识码：A 文章编号：1004-7484(2012)04-0252-02
妊娠期甲状腺功能异常包括妊娠合并甲状腺功能亢进症(甲亢)及甲状腺功能减退症(甲减)。前者包括妊娠一过性甲状腺毒症、妊娠Graves病(Graves’Disease,GD)及甲亢合并妊娠等几种情况，孕期未良好控制的甲亢可导致新生儿甲亢；后者包括原有甲减患者妊娠及孕期新诊断的甲减两种情况，孕期母亲甲减可能导致胎儿及新生儿甲减，影响患儿生长及智力发育。
1围生期甲亢的药物治疗
妊娠一过性甲状腺毒症一般不需要药物治疗，症状严重、持续时间长的可考虑短期应用抗甲状腺药物(ATD)，症状缓解即可停用。妊娠期GD及甲亢合并妊娠患者均首选ATD，根据甲状腺功能调整药物剂量。在治疗孕期甲亢的同时，必须牢记我们在同时治疗两个人：母亲和胎儿。
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1.1抗甲状腺药物可选择丙基硫氧嘧啶(PTU)与甲硫咪唑(MMI)。MMI与PTU同样有效，使甲状腺功能达到正常的时间也相似(7～8周)。但由于PTU与血浆蛋白结合比例高，胎盘通过率低于MMI(PTU通家台盘的量仅是MMI的1/4)，传统上认为PTU优于MMI。此外，MMI所致的皮肤发育不全、气管食管瘘、面部畸形等较PTU多见，所以治疗妊娠期甲亢首选PTU，MMI作为二线药物。
ATD治疗目标：妊娠期甲亢的治疗目标是使用最小剂量的ATD，在尽可能短的时间内达到和维持血清FT4在非孕正常值上限或略高于上限，促甲状腺激素(TSH)浓度处于或略低于对应孕期95%可信区间。
用法及监测指标：起始剂量PTU50～100mg，1次/8h或MMI20mg，1次/d，密切监测甲状腺功能，及时减少药物剂量。治疗初期每2～4周检查甲状腺功能，治疗后期可延长至4～6周。因血清TSH抑制状态的恢复滞后于FT4正常后数周，因此不以TSH水平作为监测指标。妊娠期间禁止合并使用左甲状腺素(L-T4)，因可能增加所需ATD剂量。
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致畸性：虽然尚缺乏前瞻性研究探讨致畸率，多项报道显示MMI与先天性异常有关。这些异常也可能是“胚胎病”的一部分，还可表现为发育迟缓、听力丧失、面容畸形等。自1940年PTU问世以来，只有1例报道新生儿肝炎及淋巴细胞高敏与PTU透过胎盘相关。长期随访研究显示，宫内暴露于ATD的胎儿日后体力和智力与正常孩子无明显差别[1]。
1.2碘剂碘剂可自由通过胎盘导致新生儿甲状腺肿与甲减，不推荐用于孕期甲亢。有研究显示轻度GD孕妇每天给予低剂量碘剂(6～40mg/d)，引起6%的新生儿TSH升高[1]。因此，碘剂不作为一线治疗，仅小剂量用于术前准备或治疗甲亢危象。
1.3普奈洛尔β受体阻滞剂尤其普奈洛尔对控制甲亢症状及术前准备非常有效。但是孕期持续应用可能引起胎儿生长受限，以及自发性流产、产程延长、新生儿心动过缓等并发症，须慎重使用。
1.4放射性碘剂妊娠和哺乳期任何以诊断或治疗为目的的放射性碘应用都是禁忌的。育龄妇女在行[3]I治疗前一定确定未孕。如果选择[3]I治疗，治疗后至少6个月内应避免怀孕。
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1.5哺乳期ATD治疗中国甲状腺疾病诊治指南指出：近20年的研究表明，哺乳期ATD的应用对于后代是安全的，哺乳期使用PTU 150mg/d或MMI 10mg/d对婴儿脑发育没有明显影响，但是应当监测婴儿的甲状腺功能；母亲应该在一次哺乳完毕后服用ATD，间隔3～4h之后再进行下一次哺乳[2]。MMI的乳汁排泌量是PTU的7倍，所以哺乳期治疗甲亢，首选PTU。
1.6胎儿和新生儿甲亢的药物治疗
1.6.1胎儿甲亢胎儿甲亢诊断和治疗均非常困难。如果临床有确切证据诊断胎儿甲亢，可考虑经孕妇服用ATD来治疗。开始剂量PTU150～300mg/d，1～2周减少剂量，以控制胎心率<140/min为目标。分娩前PTU减至75～100mg/d。注意避免ATD过量影响胎儿脑发育。由于MMI胎盘通过率明显高于PTU，有人提出治疗胎儿甲亢可选择MMI，但尚无充分证据证明其有效性和安全性。
1.6.2新生儿甲亢以尽快降低循环血中甲状腺激素水平为目的。(1)MMI 0.5～1.0mg/(kg·d)或PTU 5~10 mg/(kg·d)。(2)心得安1～2 mg/d，以改善症状。(3)复方碘溶液每5h I滴(约含碘8mg)。经治疗24～36h无明显效果，剂量可增加50%，必要时可合并应用糖皮质激素。
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2围生期甲减的药物治疗
2.1妊娠前已经确诊的甲减要加强对已患甲减育龄妇女进行有关甲减对妊娠和胎儿脑发育影响方面的教育。准备妊娠的甲减患者必须调整左甲状腺素(L-T4)剂量，使血清TSH达到妊娠正常值范围再考虑怀孕。妊娠期密切监测甲状腺功能，调整L-T4剂量，最好维持TSH<2.5mU/L。孕期L-T4剂量通常较非孕状态增加30%～50%以上，受不同病因的影响，手术或[3]I治疗后甲减L-T4剂量可增加70%～100%。
2.2既往无甲减病史，妊娠期间诊断的甲减应立即进行L-T4治疗，根据患者病情，起始量可较大，尽快使血清TSH(妊娠8周之内)达到2.5mU/L以内。部分学者提出TSH应在0.3～2.5mU/L[3]。每2～4周测定TSH、FT4、TT4，根据检测结果，调整L-T4剂量。TSH达标以后，每4～8周监测甲状腺功能以继续调整并维持激素水平稳定。
2.3其他对亚临床甲减、低T4血症和抗过氧化物酶抗体(TPOAb)阳性孕妇干预的前瞻性研究正在国际多个国家进行，尚未形成一致意见。目前较倾向于孕期亚临床甲减及低T4血症也应积极干预使TSH<2.5mU/L，FT4在正常范围内。
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2.4新生儿甲减
2.4.1治疗原则早期诊断，足量治疗。
2.4.2治疗方法首选L-T4，美国儿科学会推荐L-T4起始剂量10～15μg/(kg·d)，目的是使大多数患儿治疗1周内TT4升至100μg/L以上，TSH1个月内降至10mU/L以下。应根据病情进行个体化治疗，既保证生长发育的需要，又避免发生甲亢[4]。
新生儿甲减诊断的迟早及药物剂量恰当与否对预后有非常重大的影响。L-T4应在产后4～6周之内开始。有研究发现产后3个月内启动治疗的患儿与6个月后才启动治疗的患儿相比，智商(IQ)差异有统计学意义，5～7岁时IQ>85的比例分别为78%和0%[5]。治疗不及时或不恰当，多数患儿会逐渐出现生长发育迟缓，不可逆智能障碍，多种神经心理缺陷，严重者可发展为呆小症。
2.4.3治疗目标与治疗时限根据中国甲状腺疾病诊治指南的要求，应使血清TT4水平尽快达到正常范围，并维持在新生儿正常值上1/3范围，即100～160μg/L[2]。血清TSH值一般不作为治疗目标值，因下丘脑-垂体-甲状腺轴的调整需要时间，增高的TSH需要较长时间恢复。一过性新生儿甲减治疗一般维持2～3年，根据甲状腺功能停药。发育异常者需要长期服药。
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参考文献
[1] Chan GW,Mandel SJ. Therapy insight:management of Graves’disease during pregnancy〔J〕，Nat Clin Pract Endocrinol Metab，2007，3(6)：470-478.
[2] 中华医学会内分泌分会.中国甲状腺疾病诊治指南〔J〕，中华内科杂志，2007，46(10)：876-882.
[3] Panesar NS, Li CY, Rogers MS,Reference intervals of thyroid hormones in pregnant Chinese women〔J〕，Ann Clin Biochem，2001，38：329-335.
[4] 李志友，夏秀梅，孙丽华.威海市新生儿48193例先天性甲状腺功能减退症筛查结果分析〔J〕，中国保健杂志，2006，14(10)：114-115.
[5] Fisher DA.Disorders of the thyroid in the newborn and infant〔M〕。//Sperling M. Pediatric endocrinology. Philadelphia:WB Saunders CO，1996：51., 百拇医药(孙硕 李忠新 杨红梅)