难治性癫痫手术联合免疫治疗前后体液免疫状况调查(2)
1.2方法：
1.2.1治疗方法：术前所有病人均常规行头颅MRI平扫加增强及24小时动态视频脑电图监测定位，根据发作类型、神经电生理和神经影像学的结果综合判断致痫灶的位置，确定手术方式，术中皮层电极再定位，确定手术范围。其中18例行前颞叶切除术，4例行蛛网膜囊肿切除术，7例行脑皮层电凝热灼术，3例行胼胝体切开术，8例行选择性海马切除，3例行颞叶切除+海马切除。术后常规予以胸腺肽治疗，15mg/次，3次/日，口服，2个月为一疗程。
1.2.2脑电图(EEG)检查：所有入选病例术前脑电图均异常，术中皮层脑电再定位，根据脑电情况决定手术方式及范围，术后根据临床需要及病人允许复查脑电图，多数转为正常。
1.2.3免疫学检测：共检测4次，抽取受检者手术前1-3天、手术后一周、术后一月及半年的不凝血2ml行IgA、IgG、IgM、C3、C4的测定。IgA、IgG、IgM采用双抗体夹心酶联免疫吸附试验(ELISA)测定；C3、C4采用速率散射浊度法。操作严格按试剂盒说明书进行。
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1.3统计学处理：采用SPSS统计软件。实验数据采用 χ±s表示，样本均数间比较采用单因素方差分析，P
2.1临床疗效：疗效判定标准参照1980年全国癫痫会议制定的标准，发作完全停止为控制；发作频率减少75%以上为显效；发作频率减少51%-75%为有效；减少26%-50%为效差；减少25%或次数不减少或加重为无效[3]。本组病例手术治疗总有效率81.4%，完全控制12例，显效13例，有效10例，效差5例，无效3例，海马硬化者手术效果好。随访半年后仅一例复发，术后一例出现短暂性失语及肢体偏瘫，经高压氧及其他综合治疗后恢复，余病例无不良反应。
2.2EEG术后癫痫发作次数明显减少，脑电图棘波消失或波幅下降，节律趋于稳定，(如图所示)。
术前脑电图术后脑电图 2.3术后一周免疫球蛋白、补体较术前降低，海马硬化者明显，术后三
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个月及半年后免疫球蛋白逐步升高。
3.讨论
免疫球蛋白是是人体免疫系统的主要成分，具有重要的免疫和生物调节作用，由B淋巴细胞产生，其通过特异性结合抗原及级联生物学效应来排外来抗原，维持免疫自稳。补体系统是非特异性免疫反应系统中重要的组成部分，具有多种免疫活性，其中C3含量最高，C4次之。通过测定患者血清免疫球蛋白IgG、IgA、IgM和补体C3、C4水平.能初步确定该疾病最基本的免疫反应特征。
1997年Besedevdsky提出“神经-内分泌-免疫”学说(NEIN)以来[4]，国内外许多学者对癫痫与免疫的关系进行了大量研究，已证实癫痫患者存在免疫紊乱，应用免疫调节剂可改善癫痫患者免疫状态减少癫痫发作[5]。难治性癫痫患者无论是自身免疫缺陷引起癫痫发作还是癫痫频繁发生造成机体免疫损伤，手术治疗前已经存在免疫低下或免疫紊乱，而手术创伤本身就可对患者的免疫状态产生重大影响。本调查发现，手术联合免疫治疗后三个月到半年过程中机体的体液免疫因子逐步升高，半年后的免疫因子与术前相比明显升高，机体的免疫功能逐渐增强。说明术后免疫治疗可改善患者免疫功能，缓解癫痫发作。
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原发性癫痫患者血中IgG、IgA低下，在某些情况下抗原可进入脑脊液，使脑组织受累，并释放脑抗原，产生脑抗体，进而发生抗原抗体反应引起癫痫发作。继发性癫痫患者可因炎症、外伤等多种原因使血脑屏障受损，脑组织暴露于机体免疫系统，激发产生自身抗体，抗原抗体复合物在脑内沉积造成免疫损伤而致异常放电[6]。曾有报道显示术后癫痫灶免疫组化可见有P53基因的高度表达[7]，P53基因是促凋亡基因，具有促进细胞凋亡、神经元损伤、神经胶质增生的功能，可诱导多种基因的表达，使机体免疫球蛋白结合抗体的能力增强。增生的神经胶质细胞因区域性横断或破坏，当影响抑制性神经元时，可引起部分大脑皮质的区域性孤立和传入神经阻滞，未损伤的兴奋性通路变成过度刺激，而形成高敏引起癫痫发作。也有报道显示白介素、肿瘤坏死因子等细胞因子可引发免疫紊乱并促进星形胶质细胞的增生[8]，后者可产生神经生长因子影响神经元的兴奋性引起癫痫发作。然而，癫痫频繁发作可致脑组织缺血缺氧，慢性刺激使脑组织逐渐萎缩和硬化，胶质细胞、胶质纤维广泛增生，部分神经节细胞脱失，脑组织内皮细胞损伤血脑屏障破坏，进而出现颅内一些神经递质的释放及抗原抗体的结合引起机体免疫紊乱。
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表2显示海马硬化者较非硬化者术后免疫球蛋白高，临床随访发现海马硬化者行海马切除术后癫痫发作次数明显减少，并发症少，预后较好，疗效肯定。可能原因是长期癫痫发作使海马内神经元大量丢失，血脑屏障破坏，胶质细胞增生，抑制性海马中间神经元缺乏，海马内及其周围神经元重新形成神经通路，构成致痫灶。手术切除了颞叶异常结构阻止了脑部异常放电的传播通路，从而改善癫痫发作。而癫痫发作频率的减少可使免疫炎症因子的释放减少，提高机体免疫功能，维持免疫自稳，进一步弱化并纠正脑部异常放电。为此，我们认为大部分影响日常生活或工作的难治性癫痫患者，尤其是颞叶海马硬化者，如无明显禁忌，可行脑电监测定位及影像学检查来综合判断致痫灶位置、手术指征，积极采取手术方式并联合免疫治疗控制或减少癫痫发作。表1手术联合免疫治疗前后免疫球蛋白及补体的检测结果比较( χ±s，g/l)
组别例数(n)IgAIgGIgMC3C4术前431.60±0.967.49±1.800.71±0.451.02±0.700.22±0.06术后一周431.68±0.956.30±2.450.61±0.211.06±0.140.24±0.08术后一月431.70±0.346.35±2.730.63±0.241.10±0.220.24±0.78术后三月431.71±0.297.00±2.560.66±0.461.12±0.340.30±0.32术后六月431.72±0.457.10±2.880.68±0.541.31±0.230.31±0.24表2海马硬化者与非海马硬化术后一周免疫球蛋白及补体的检测结果比较(χ±s，g/l)
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组别例数(n)IgAIgGIgMC3C4海马硬化者201.74±0.386.83±1.570.70±0.241.05±0.370.32±0.55非海马硬化231.77±0.266.85±2.590.72±0.341.21±0.290.43±0.45t3.52.531.940.581.72p<0.01<0.01>0.01<0.01<0.01参考文献
[1]吴逊，沈鼎烈等.难治性癫痫[J]. 中华神经科杂志,1998, 31(1):5.
[2]Walker AE.Allergic phenomenon as basic mechanisms in epilepsy[J].J Med，1969，12(2)：812-814.
[3]瞿治平.癫痫发作类型及药物临床疗效评定的建议(草案).中华神经精神科杂志，1980，6(4)：248.
, http://www.100md.com
[4]周渊峰，王艺，孙道开.癫痫的免疫学研究进展[J].临床儿科杂志，2003，21(6)：378.
[5]Aarli JA.Epilepsy and immune sistem[J].Arch Neurol，2001，58：1168.
[6]张卫平，王抗生，李伟成.乌鲁木齐地区癫痫患儿特异性体液免疫及IgG亚类的变化[J]，2005，15(1)：30.
[7]Tan Z，Sankar R，Shin D，et al.Differential induction of p53 in immature and adult rat brain following lithiump ilocarp ine status epilepticus[J].Brain Res，2002，928(1)：187-193.
[8]罗向阳，黄绍良.细胞因子与癫痫[J].中国病理生理学杂志，2002，18(6)：734-736., http://www.100md.com(王新军)
1.2.1治疗方法：术前所有病人均常规行头颅MRI平扫加增强及24小时动态视频脑电图监测定位，根据发作类型、神经电生理和神经影像学的结果综合判断致痫灶的位置，确定手术方式，术中皮层电极再定位，确定手术范围。其中18例行前颞叶切除术，4例行蛛网膜囊肿切除术，7例行脑皮层电凝热灼术，3例行胼胝体切开术，8例行选择性海马切除，3例行颞叶切除+海马切除。术后常规予以胸腺肽治疗，15mg/次，3次/日，口服，2个月为一疗程。
1.2.2脑电图(EEG)检查：所有入选病例术前脑电图均异常，术中皮层脑电再定位，根据脑电情况决定手术方式及范围，术后根据临床需要及病人允许复查脑电图，多数转为正常。
1.2.3免疫学检测：共检测4次，抽取受检者手术前1-3天、手术后一周、术后一月及半年的不凝血2ml行IgA、IgG、IgM、C3、C4的测定。IgA、IgG、IgM采用双抗体夹心酶联免疫吸附试验(ELISA)测定；C3、C4采用速率散射浊度法。操作严格按试剂盒说明书进行。
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1.3统计学处理：采用SPSS统计软件。实验数据采用 χ±s表示，样本均数间比较采用单因素方差分析，P
2.1临床疗效：疗效判定标准参照1980年全国癫痫会议制定的标准，发作完全停止为控制；发作频率减少75%以上为显效；发作频率减少51%-75%为有效；减少26%-50%为效差；减少25%或次数不减少或加重为无效[3]。本组病例手术治疗总有效率81.4%，完全控制12例，显效13例，有效10例，效差5例，无效3例，海马硬化者手术效果好。随访半年后仅一例复发，术后一例出现短暂性失语及肢体偏瘫，经高压氧及其他综合治疗后恢复，余病例无不良反应。
2.2EEG术后癫痫发作次数明显减少，脑电图棘波消失或波幅下降，节律趋于稳定，(如图所示)。
术前脑电图术后脑电图 2.3术后一周免疫球蛋白、补体较术前降低，海马硬化者明显，术后三
, 百拇医药
个月及半年后免疫球蛋白逐步升高。
3.讨论
免疫球蛋白是是人体免疫系统的主要成分，具有重要的免疫和生物调节作用，由B淋巴细胞产生，其通过特异性结合抗原及级联生物学效应来排外来抗原，维持免疫自稳。补体系统是非特异性免疫反应系统中重要的组成部分，具有多种免疫活性，其中C3含量最高，C4次之。通过测定患者血清免疫球蛋白IgG、IgA、IgM和补体C3、C4水平.能初步确定该疾病最基本的免疫反应特征。
1997年Besedevdsky提出“神经-内分泌-免疫”学说(NEIN)以来[4]，国内外许多学者对癫痫与免疫的关系进行了大量研究，已证实癫痫患者存在免疫紊乱，应用免疫调节剂可改善癫痫患者免疫状态减少癫痫发作[5]。难治性癫痫患者无论是自身免疫缺陷引起癫痫发作还是癫痫频繁发生造成机体免疫损伤，手术治疗前已经存在免疫低下或免疫紊乱，而手术创伤本身就可对患者的免疫状态产生重大影响。本调查发现，手术联合免疫治疗后三个月到半年过程中机体的体液免疫因子逐步升高，半年后的免疫因子与术前相比明显升高，机体的免疫功能逐渐增强。说明术后免疫治疗可改善患者免疫功能，缓解癫痫发作。
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原发性癫痫患者血中IgG、IgA低下，在某些情况下抗原可进入脑脊液，使脑组织受累，并释放脑抗原，产生脑抗体，进而发生抗原抗体反应引起癫痫发作。继发性癫痫患者可因炎症、外伤等多种原因使血脑屏障受损，脑组织暴露于机体免疫系统，激发产生自身抗体，抗原抗体复合物在脑内沉积造成免疫损伤而致异常放电[6]。曾有报道显示术后癫痫灶免疫组化可见有P53基因的高度表达[7]，P53基因是促凋亡基因，具有促进细胞凋亡、神经元损伤、神经胶质增生的功能，可诱导多种基因的表达，使机体免疫球蛋白结合抗体的能力增强。增生的神经胶质细胞因区域性横断或破坏，当影响抑制性神经元时，可引起部分大脑皮质的区域性孤立和传入神经阻滞，未损伤的兴奋性通路变成过度刺激，而形成高敏引起癫痫发作。也有报道显示白介素、肿瘤坏死因子等细胞因子可引发免疫紊乱并促进星形胶质细胞的增生[8]，后者可产生神经生长因子影响神经元的兴奋性引起癫痫发作。然而，癫痫频繁发作可致脑组织缺血缺氧，慢性刺激使脑组织逐渐萎缩和硬化，胶质细胞、胶质纤维广泛增生，部分神经节细胞脱失，脑组织内皮细胞损伤血脑屏障破坏，进而出现颅内一些神经递质的释放及抗原抗体的结合引起机体免疫紊乱。
, 百拇医药
表2显示海马硬化者较非硬化者术后免疫球蛋白高，临床随访发现海马硬化者行海马切除术后癫痫发作次数明显减少，并发症少，预后较好，疗效肯定。可能原因是长期癫痫发作使海马内神经元大量丢失，血脑屏障破坏，胶质细胞增生，抑制性海马中间神经元缺乏，海马内及其周围神经元重新形成神经通路，构成致痫灶。手术切除了颞叶异常结构阻止了脑部异常放电的传播通路，从而改善癫痫发作。而癫痫发作频率的减少可使免疫炎症因子的释放减少，提高机体免疫功能，维持免疫自稳，进一步弱化并纠正脑部异常放电。为此，我们认为大部分影响日常生活或工作的难治性癫痫患者，尤其是颞叶海马硬化者，如无明显禁忌，可行脑电监测定位及影像学检查来综合判断致痫灶位置、手术指征，积极采取手术方式并联合免疫治疗控制或减少癫痫发作。表1手术联合免疫治疗前后免疫球蛋白及补体的检测结果比较( χ±s，g/l)
组别例数(n)IgAIgGIgMC3C4术前431.60±0.967.49±1.800.71±0.451.02±0.700.22±0.06术后一周431.68±0.956.30±2.450.61±0.211.06±0.140.24±0.08术后一月431.70±0.346.35±2.730.63±0.241.10±0.220.24±0.78术后三月431.71±0.297.00±2.560.66±0.461.12±0.340.30±0.32术后六月431.72±0.457.10±2.880.68±0.541.31±0.230.31±0.24表2海马硬化者与非海马硬化术后一周免疫球蛋白及补体的检测结果比较(χ±s，g/l)
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组别例数(n)IgAIgGIgMC3C4海马硬化者201.74±0.386.83±1.570.70±0.241.05±0.370.32±0.55非海马硬化231.77±0.266.85±2.590.72±0.341.21±0.290.43±0.45t3.52.531.940.581.72p<0.01<0.01>0.01<0.01<0.01参考文献
[1]吴逊，沈鼎烈等.难治性癫痫[J]. 中华神经科杂志,1998, 31(1):5.
[2]Walker AE.Allergic phenomenon as basic mechanisms in epilepsy[J].J Med，1969，12(2)：812-814.
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[5]Aarli JA.Epilepsy and immune sistem[J].Arch Neurol，2001，58：1168.
[6]张卫平，王抗生，李伟成.乌鲁木齐地区癫痫患儿特异性体液免疫及IgG亚类的变化[J]，2005，15(1)：30.
[7]Tan Z，Sankar R，Shin D，et al.Differential induction of p53 in immature and adult rat brain following lithiump ilocarp ine status epilepticus[J].Brain Res，2002，928(1)：187-193.
[8]罗向阳，黄绍良.细胞因子与癫痫[J].中国病理生理学杂志，2002，18(6)：734-736., http://www.100md.com(王新军)