CTGF与肝纤维化(1)
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【关键词】CTGF；肝纤维化
CTGF是新近发现的一组对成纤维细胞、表皮细胞的生长具有调节作用的多肽因子，其具有趋化细胞，促细胞粘附，增生和细胞外基质(ECM)合成作用，与肝纤维化的发生、发展具有十分密切的关系。本文就CTGF近年来的相关研究进展与肝纤维化的关系作一综述。
1CTGF的情况
CTGF是一种富含胱氨酸的分泌多肽，分子量为36kD(非还原型)-38kD(还原型)，由349个氨基酸组成。人类的CTGF(hCTGF)基因定位于染色体的6q23.1，含有5个外显子和4个内含子，CTGFmRNA半衰期很短(10-15min)。其中外显子与蛋白质的解码、表达有关[4]。CTGF最初是由bradham于1991年从培养的人脐静脉内皮细胞分离出来的[5]。后来在各种成纤维细胞、内皮细胞、软骨细胞、癌细胞及平滑肌细胞中检测到。Chen等应用免疫荧光及Western杂交技术证实CTGF由细胞高尔基体分泌，在内涵体中降解[6]。CTGF可以与相应的受体结合，从而发挥其生物学活性。
2CTGF的生物学活性
CTGF属于即刻早期基因，此基因和肾、肺、肝、动脉粥样硬化、皮肤瘢痕等出现纤维化等情况有很大的关系。
2.1促进细胞增殖，合成胶原CTGF能增加培养的NRK成纤维细胞胶原Ⅰ粘连蛋白和25-inteyeinmRNA水平。CTGF不能诱导NRK成纤维细胞悬浮生长，却CTGF通过调控细胞周期蛋白依赖性激酶p27kipi引起pRb超磷酸化，释放可调控cyclin A基因转录的E2F，升高cyclin A水平，使细胞由G1晚期进入S期，调节TGBF-β的有丝分裂活性[11]。
2.2介导细胞黏附CTGF具有ECM相关的信号蛋白属性，它调节细胞黏附，迁移，增殖，分化和存活的所有功能均能通过细胞与基质间特别是整合素受体间相互作用来实现[13]。
2.3促进血管形成重组CTGF(rCTGF)可在组织血管形成的多个环节发挥作用。
2.4CTGF促进细胞的修复生长CTGF是创作时促进结缔组织各种细胞修复生长的主要因子，可以启动一系列介导组织创伤修复和再生的生物学过程[15]。如由各种结缔组织细胞导致的细胞外基质的再生。创伤处炎症细胞的趋化，纤维对创伤的填充等，是创伤处组织进行修复再生过程的主要调节因子[16]。
2.5CTGF的促纤维化作用Igarashi等利用原位杂交技术发现在系统性硬化症患者硬化损害区的成纤维细胞中检测到CTGFmRNA表达，硬化期成纤维细胞中CTGFmRNA表达较炎症期明显增高，可促进细胞的迁徙，增殖及产生基质的作用，促进纤维化的进程[17]。
3CTGF的诱导与信号传递
Smads家族是TGF-B1家族信号传递通路中的胞质递质。Holmes等[29]观察到转染了Smad3和Smad4的成纤维细胞CTGF的表达升高，而转染Smad2和Smad4却不能潜在地通过TGF-BI诱导CTGF的表达。
4CTGF与肝纤维化
Abou、Shady等为弄清CTGF在纤维性肝病中的作用，比较分析10例正常肝组织和16例硬化的肝组织经Northern blot分析显示肝硬化中CTGF、TGF-β1mRNA的表达比对照组分别高6.5%和7.8%(P<0.01)。CTGFmRNA和TGF-β1mRNA以及纤维化程度之间有较强相关性(P<0.01)，同时发现CTGFmRNA主要位于细胞核内，仅少数位于胞浆。提示CTGF与TGF-β1在肝纤维化时可能是相伴表达，作用上具有协同性，由于CTGF分子序列中既有TGF-β1应答单元，又有结合ECM成分的结构区域[33-34]，因此被TGF-β1诱导表达的CTGF具有与基质成分的高亲和力，并可能趋化TGF-β1向纤维化区积聚，从而增加细胞因子在局部的作用浓度，使促纤维化效应得以维持和扩大[35]。Paradis等从mRNA和蛋白两个水平研究了CTGF在慢性肝病活检、肝纤维化实验模型及体外培养的肝星状细胞的表达情况，发现四氯化碳诱导、胆管结扎诱导的肝纤维化模型中均有CTGFmRNA表达的升高。免疫组化和原位杂交均证明星状细胞是CTGF的主要来源，并在肝纤维化时表达增强[37]。Williams等研究发现RT-PCR结果显示CTGF的mRNA表达在CCl4处理大鼠的肝脏中表达增高。用TGF-β1刺激后肝星状细胞表达CTGF的mRNA和蛋白质均增加 ......
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