腹腔注射胰岛素在糖尿病治疗中的研究进展
【摘 要】现阶段治疗糖尿病的目的是恢复正常血糖，减少低血糖的发生率，延缓或避免并发症的产生，改善生活质量。胰岛素是治疗糖尿病最有效且成本最低的制剂。人们早就提出：通过腹腔给予胰岛素更符合人体内生理条件，应该可以更好地控制血糖水平和避免并发症的发生。
【中图分类号】R473.5 【文献标识码】B 【文章编号】1004-7484(2012)12-0044-01
1 腹腔注射胰岛素的优点
1.1 避免高胰岛素血症
糖尿病的一些并发症就是由于外周高胰岛素血症(HIS)造成的，如动脉粥样硬化、高血压、冠心病等。糖尿病患者通常血脂代谢紊乱，胰岛素可促进肝脏合成和分泌极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-c)并产生高甘油三酯血症。甘油三酯(TG)升高还与脂蛋白脂酶(LPL)的活力有关，胰岛素是LPL主要的调节者和刺激者。HIS状态下，LPL对胰岛素刺激的反应减弱，使外周组织VLDL分解减少，产生以高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)下降、VLDL升高为特征的血脂代谢异常。胰岛素通过抑制激素敏感性脂肪酶，能够有效阻止脂肪细胞的脂肪分解，同时激活脂蛋白脂酶，促进血液循环中脂蛋白释放，游离脂肪酸(FFA)进入组织细胞内，降低血LPL浓度。动物实验和临床研究显示经腹腔给予胰岛素主要经门脉循环吸收，其中40%～60%在第1次通过肝脏时被降解，与皮下和静脉途径相比外周胰岛素水平较低。由此可以推断，腹腔注射胰岛素可以在一定程度上延缓一些并发症的产生。
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1.2 不易造成低血糖
低血糖是糖尿病治疗过程中最常见的并发症之一，持续低血糖会造成脑细胞功能减弱，甚至变性、坏死，这种改变往往是不可逆的 。临床报道也证实腹腔注射胰岛素可减少血糖的波动。分析原因如下：(1) 当发生低血糖时， 胰岛素腹腔注射实验组的血液中胰高血糖素将会增加，是正常组的6倍，而皮下注射组胰高血糖素只能轻微增加，腹腔给药系统能够启动血糖调节反馈机制，当发生低血糖时，腹腔注射组糖原分解明显增加，血糖浓度增高，防止低血糖。(2)糖尿病患者因为高血糖的缘故， 胰岛素样生长因子-1(IGF-1)的含量下降，腹腔胰岛素给药可以提高IGF-1mRNA的表达，较皮下注射更能刺激IGF-1的合成。IGF-1的一个重要生理作用是能够增加胰岛素的敏感性，促进外周组织利用糖，减少胰岛β细胞胰岛素的分泌。(3)糖尿病未经治疗时葡萄糖-6-磷酸酶活性增高，葡萄糖激酶活性下降，皮下给药只能部分恢复葡萄糖激酶的活性，而腹腔注射胰岛素可以将这两种酶的活性基本恢复到正常水平，能够更好地调节糖代谢。
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1.3 增加饮食自由度
糖尿病患者认为饮食是治疗的最大问题之一，特别是不得不放弃想吃的东西时。然而研究发现糖尿病病人在强化治疗下可能从复杂而严格的饮食规则中解放出来，而对代谢控制无不良作用。腹腔植入胰岛素泵的糖尿病患者饮食可得到解放，但需经常监测血糖，调整胰岛素的剂量 。
1.4 对社会心理的影响
Drue等人对36名糖尿病患者进行了随访，研究发现植入胰岛素泵对糖尿病患者来说是一种再生，他们不再是糖尿病的受害者，而能真正控制它。因此接受植入胰岛素泵的病人日益增加。
1.5 腹腔注射的其他优点
腹腔注射胰岛素安全给药剂量范围大，容易控制。动物实验显示，糖尿病小鼠注射同等剂量的胰岛素，腹腔给药未出现低血糖小鼠，临床报道也证实腹腔注射胰岛素可减少血糖波动。减少酮症酸中毒的发生，提高胰岛素敏感性，更有效地降低糖化血红蛋白水平，胰岛素抗体较皮下给药途径出现的晚。
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2 腹腔注射胰岛素的缺点
2.1 腹腔给药途径与脂肪肝的关系
1989年Wanless等人在对11名糖尿病肾衰患者进行连续不卧床腹膜透析研究，同时行腹腔胰岛素注射，其中10名患者出现肝被膜下脂肪变，这是有关腹腔给药与脂肪肝关系的最早报道。这可能是因为肝表面浸浴在高糖、高胰岛素的透析液中，脂肪变仅限于肝被膜下。如果增加透析液中的葡萄糖和胰岛素浓度，高浓度的葡萄糖和胰岛素在门静脉循环运输会导致全身脂肪变和脂蛋白生成增加，易引起高脂血症。，要密切观察与脂代谢相关的酶类，定期做腹部CT和MRI。一旦发现肝被膜下脂肪变，立即停止腹腔胰岛素给药，腹腔注射途径改为皮下注射胰岛素，3-4个月肝被膜下脂肪变性可自行恢复。
2.2 植入胰岛素泵的局限性
植入胰岛素泵对病人的选择较严格，大多选择有一定理解能力并对此治疗方法有一定认识的病人，能自觉控制饮食，掌握泵的性能和使用方法，每日多次监测血糖、尿糖.主动与医师配合。与皮下胰岛素治疗相比，植入胰岛素泵需手术植入，损伤性大。而费用也是一个不容忽视的问题，来自法国的一项报告显示植入泵的费用较皮下治疗多2.6倍。
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2.3 易感染、视觉恐惧
糖尿病患者常发生皮肤化脓性感染，可反复发生，如果腹腔注射胰岛素操作不当，不注意无菌操作，很容易引起感染。同时腹腔注射使得患者在视觉上和心理上都不易接受。
3 植入胰岛素泵的注意事项
植入胰岛素泵的副反应多与泵及导管中的胰岛素微沉淀有关，大多数可通过缓冲液冲洗而解决；少数需手术处理；此外还可能发生导管的移位、脱落、静脉血栓形成等。在泵的治疗过程中若胰岛素输注过多可导致高胰岛素血症引起低血糖；若泵功能失常引起胰岛素输注过少则可造成高血糖甚至酮症酸中毒。
4 腹腔注射胰岛素的前景
综上所述，腹腔注射胰岛素优缺点并存，腹腔给药使血糖的控制更加简便和符合生理状态，植入程序控制的泵释放胰岛素是长期可行的，它是皮下强化治疗的有效替代手段。在IDDM和NIDDM中均能取得如DCCT中的长期良好代谢控制，而严重低血糖的发生显著减少。尽管导管和泵的阻塞是一大障碍，但大多数可通过非创伤性手段解决，病人对这种治疗的满意度也逐步增加。待技术问题和胰岛素剂型改善后，其有可能是使血糖控制达到最接近正常水平的手段。我们还可以尝试植入泵以外的其他腹腔给药方式，寻找患者更易接受的腹腔给药途径。
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参考文献：
[1] 张超，胡亚楠，唐丽娜等.胰岛素不同给药途径对糖尿病小鼠葡萄糖代谢的影响[J].中国临床药理学与治疗学，2007；12：927-930.
[2] 刘道平，汪寅间， 2型糖尿病患者血清GH，IGF-1浓度改变及相关性因素的研究[J]，中国糖尿病杂志，2000；8：81-84.
[3] 龚德华.胰岛素样生长因子在糖尿病治疗中的应用[J]，肾脏病与透析肾移植杂志，1998；7：348-350.
[4] 刘冬梅.植人胰岛素泵在糖尿病中的应用[J]辽宁实用糖尿病杂志，2000；8：55-56., 百拇医药(李炳霞 王晓静)
【中图分类号】R473.5 【文献标识码】B 【文章编号】1004-7484(2012)12-0044-01
1 腹腔注射胰岛素的优点
1.1 避免高胰岛素血症
糖尿病的一些并发症就是由于外周高胰岛素血症(HIS)造成的，如动脉粥样硬化、高血压、冠心病等。糖尿病患者通常血脂代谢紊乱，胰岛素可促进肝脏合成和分泌极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-c)并产生高甘油三酯血症。甘油三酯(TG)升高还与脂蛋白脂酶(LPL)的活力有关，胰岛素是LPL主要的调节者和刺激者。HIS状态下，LPL对胰岛素刺激的反应减弱，使外周组织VLDL分解减少，产生以高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)下降、VLDL升高为特征的血脂代谢异常。胰岛素通过抑制激素敏感性脂肪酶，能够有效阻止脂肪细胞的脂肪分解，同时激活脂蛋白脂酶，促进血液循环中脂蛋白释放，游离脂肪酸(FFA)进入组织细胞内，降低血LPL浓度。动物实验和临床研究显示经腹腔给予胰岛素主要经门脉循环吸收，其中40%～60%在第1次通过肝脏时被降解，与皮下和静脉途径相比外周胰岛素水平较低。由此可以推断，腹腔注射胰岛素可以在一定程度上延缓一些并发症的产生。
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1.2 不易造成低血糖
低血糖是糖尿病治疗过程中最常见的并发症之一，持续低血糖会造成脑细胞功能减弱，甚至变性、坏死，这种改变往往是不可逆的 。临床报道也证实腹腔注射胰岛素可减少血糖的波动。分析原因如下：(1) 当发生低血糖时， 胰岛素腹腔注射实验组的血液中胰高血糖素将会增加，是正常组的6倍，而皮下注射组胰高血糖素只能轻微增加，腹腔给药系统能够启动血糖调节反馈机制，当发生低血糖时，腹腔注射组糖原分解明显增加，血糖浓度增高，防止低血糖。(2)糖尿病患者因为高血糖的缘故， 胰岛素样生长因子-1(IGF-1)的含量下降，腹腔胰岛素给药可以提高IGF-1mRNA的表达，较皮下注射更能刺激IGF-1的合成。IGF-1的一个重要生理作用是能够增加胰岛素的敏感性，促进外周组织利用糖，减少胰岛β细胞胰岛素的分泌。(3)糖尿病未经治疗时葡萄糖-6-磷酸酶活性增高，葡萄糖激酶活性下降，皮下给药只能部分恢复葡萄糖激酶的活性，而腹腔注射胰岛素可以将这两种酶的活性基本恢复到正常水平，能够更好地调节糖代谢。
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1.3 增加饮食自由度
糖尿病患者认为饮食是治疗的最大问题之一，特别是不得不放弃想吃的东西时。然而研究发现糖尿病病人在强化治疗下可能从复杂而严格的饮食规则中解放出来，而对代谢控制无不良作用。腹腔植入胰岛素泵的糖尿病患者饮食可得到解放，但需经常监测血糖，调整胰岛素的剂量 。
1.4 对社会心理的影响
Drue等人对36名糖尿病患者进行了随访，研究发现植入胰岛素泵对糖尿病患者来说是一种再生，他们不再是糖尿病的受害者，而能真正控制它。因此接受植入胰岛素泵的病人日益增加。
1.5 腹腔注射的其他优点
腹腔注射胰岛素安全给药剂量范围大，容易控制。动物实验显示，糖尿病小鼠注射同等剂量的胰岛素，腹腔给药未出现低血糖小鼠，临床报道也证实腹腔注射胰岛素可减少血糖波动。减少酮症酸中毒的发生，提高胰岛素敏感性，更有效地降低糖化血红蛋白水平，胰岛素抗体较皮下给药途径出现的晚。
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2 腹腔注射胰岛素的缺点
2.1 腹腔给药途径与脂肪肝的关系
1989年Wanless等人在对11名糖尿病肾衰患者进行连续不卧床腹膜透析研究，同时行腹腔胰岛素注射，其中10名患者出现肝被膜下脂肪变，这是有关腹腔给药与脂肪肝关系的最早报道。这可能是因为肝表面浸浴在高糖、高胰岛素的透析液中，脂肪变仅限于肝被膜下。如果增加透析液中的葡萄糖和胰岛素浓度，高浓度的葡萄糖和胰岛素在门静脉循环运输会导致全身脂肪变和脂蛋白生成增加，易引起高脂血症。，要密切观察与脂代谢相关的酶类，定期做腹部CT和MRI。一旦发现肝被膜下脂肪变，立即停止腹腔胰岛素给药，腹腔注射途径改为皮下注射胰岛素，3-4个月肝被膜下脂肪变性可自行恢复。
2.2 植入胰岛素泵的局限性
植入胰岛素泵对病人的选择较严格，大多选择有一定理解能力并对此治疗方法有一定认识的病人，能自觉控制饮食，掌握泵的性能和使用方法，每日多次监测血糖、尿糖.主动与医师配合。与皮下胰岛素治疗相比，植入胰岛素泵需手术植入，损伤性大。而费用也是一个不容忽视的问题，来自法国的一项报告显示植入泵的费用较皮下治疗多2.6倍。
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2.3 易感染、视觉恐惧
糖尿病患者常发生皮肤化脓性感染，可反复发生，如果腹腔注射胰岛素操作不当，不注意无菌操作，很容易引起感染。同时腹腔注射使得患者在视觉上和心理上都不易接受。
3 植入胰岛素泵的注意事项
植入胰岛素泵的副反应多与泵及导管中的胰岛素微沉淀有关，大多数可通过缓冲液冲洗而解决；少数需手术处理；此外还可能发生导管的移位、脱落、静脉血栓形成等。在泵的治疗过程中若胰岛素输注过多可导致高胰岛素血症引起低血糖；若泵功能失常引起胰岛素输注过少则可造成高血糖甚至酮症酸中毒。
4 腹腔注射胰岛素的前景
综上所述，腹腔注射胰岛素优缺点并存，腹腔给药使血糖的控制更加简便和符合生理状态，植入程序控制的泵释放胰岛素是长期可行的，它是皮下强化治疗的有效替代手段。在IDDM和NIDDM中均能取得如DCCT中的长期良好代谢控制，而严重低血糖的发生显著减少。尽管导管和泵的阻塞是一大障碍，但大多数可通过非创伤性手段解决，病人对这种治疗的满意度也逐步增加。待技术问题和胰岛素剂型改善后，其有可能是使血糖控制达到最接近正常水平的手段。我们还可以尝试植入泵以外的其他腹腔给药方式，寻找患者更易接受的腹腔给药途径。
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参考文献：
[1] 张超，胡亚楠，唐丽娜等.胰岛素不同给药途径对糖尿病小鼠葡萄糖代谢的影响[J].中国临床药理学与治疗学，2007；12：927-930.
[2] 刘道平，汪寅间， 2型糖尿病患者血清GH，IGF-1浓度改变及相关性因素的研究[J]，中国糖尿病杂志，2000；8：81-84.
[3] 龚德华.胰岛素样生长因子在糖尿病治疗中的应用[J]，肾脏病与透析肾移植杂志，1998；7：348-350.
[4] 刘冬梅.植人胰岛素泵在糖尿病中的应用[J]辽宁实用糖尿病杂志，2000；8：55-56., 百拇医药(李炳霞 王晓静)