造影剂肾病研究进展(1)
随着心血管病介入术的广泛开展，造影剂引起的肾脏损害越来越引起重视。造影剂已成为院内发生急性肾衰竭的第三大病因[1]。本文就造影剂肾病的机制及预防作一综述。
【关键词】造影剂；造影剂肾病；预防
【中图分类号】R473 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484(2012)12-0054-02
1 定义 造影剂肾病( contrast induced nephropathy， CIN)指血管内应用造影剂(contrast media，CM )3天内出现的肾脏损害，其诊断标准为血清肌酐比造影前升高≥25% ，或血肌酐升高44.2μmol/L，并除外其他原因所致者[2]。
2 发病机制 CIN病理表现主要为髓质肾小管上皮细胞空泡样变性， 部分可发生细胞凋亡和坏死，甚至脱落至肾小管腔，间质炎细胞浸润。电镜下可见肾小管上皮细胞细胞核固缩及碎裂、线粒体肿胀等变化[3 ]。内皮素、NO和腺苷等介质的参与以及血管舒缩平衡紊乱导致血液流向皮质， 导致髓质缺血。另外，氧自由基损伤、免疫因素、肾小管阻塞和CM对肾小管的直接及间接毒性作用也参与了CIN 的发生。在高血压等心血管疾病人群中， 由于内皮细胞功能损害这一共同的病理改变使该人群对CM 的反应更加敏感， 更易造成CIN。
, 百拇医药
2.1 CM对肾脏血流动力学的影响 应用CM后首先引起肾血管短暂扩张，随后引起腺苷、内皮素等介质释放，引起肾血管持久、进行性收缩，导致血液由肾髓质流向皮质， 最终导致髓质缺血[2]。因为外髓代谢率较高， 髓袢升支粗段对缺血缺氧性损伤尤为敏感， CM可通过其渗透性利尿作用， 促进外髓重吸收钠离子， 增加外髓的代谢负荷。研究[4]表明： 50 %接受经皮导管介入治疗的患者肾脏微血管内可见微小胆固醇栓子， 其中约1 %的高危患者可发生急性肾功能衰竭。此外， CM的高黏度致肾髓质血流缓慢， 肾小管内液体的黏度增加、肾脏微循环血流缓慢、血流量减少， 致肾小球滤过率下降、 肾小囊内压增加，滤液反漏入肾小管， 造成肾间质水肿、压力增高， 延长球-管反馈， 使肌苷水平进一步增高， 耗氧量增加，加重缺血。目前认为球-管反馈机制紊乱是CIN 血流动力学改变的主要原因。
2.2 内皮素 实验表明[5]： CM可促进内皮素释放，内皮素可引起出入球小动脉强烈收缩。给小鼠注射内皮素拮抗剂可以减轻CM所致的急性肾损伤。
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2.3 腺苷 腺苷可通过兴奋肾小球入球小动脉的a1受体以及出球小动脉的a2受体， 减少肾血流量，而茶碱可以通过拮抗腺苷受体， 使CM介导的肾血管收缩作用减弱， 减少CIN的发生。
2.4 肾素-血管紧张素系统(RASS)：研究[6]表明： 应用血管紧张素转化酶抑制剂后， CM相关性缩血管作用减弱。用卡托普利干预CM ， 可缓解CM对肾脏的损伤， 表明ACEI对CIN有保护作用。
2.5 CM的黏滞性 等渗CM的黏滞性显著高于低渗CM ，引起血液黏滞性升高，、血管阻力加大， 减少肾小血管的血流量[7]。在生理状态下， 肾小管内液体黏度低于血浆， 使用高黏度CM后， 集合小管内流体阻力及肾小管内压力增加， 使GFR和髓质血流减少。高黏稠度的CM可导致肾小管堵塞， 影响肾脏滤过功能。此外，应用CM后尿酸排泄增加， 生成的尿酸结晶沉积于肾小管腔内，导致肾小管阻塞[8]。
2.6 CM对肾小管的毒性： CM特别是高渗CM可降低肾小管细胞Na+ -K+ ATP酶活性。体外培养的肾小管上皮细胞用CM干预后， 其形态及功能发生改变。CM可导致肾小管细胞内钙超载和ATP减少、细胞膜通透性减低， 甚至引起肾小管细胞剥离。CM对肾小管的继发性损害表现在缺血和缺氧损伤：缺氧使Na+-K+ ATP酶活性改变加重， 细胞内环境改变， 同时使肾髓质缺血、缺氧加重， 由此形成恶性循环[9-10]。
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3 预防与治疗
3.1水化治疗 是目前预防CIN的主要措施。造影前静脉补液可纠正亚临床脱水，造影后补液可减轻造影剂引起的渗透性利尿。水化还能对抗肾素血管紧张素系统，减轻球管反馈，降低造影剂在血液中的浓度，从而减缓肾脏血管的收缩、减轻肾小管的阻塞、减少缩血管物质的生成、减轻肾脏髓质的缺血[11]。传统的方法是在造影前后12 h予低渗盐水以1 mL/( kg·h)的速度滴注，近来有研究[12]表明，等渗盐水优于0. 45%的低渗盐水。也有研究[13]表明在造影剂暴露前1 h应用碳酸氢钠较传统低渗盐水水化疗法有更好的疗效，且方法更简便。
3.2造影剂选择 碘造影剂可分为高渗、等渗和低渗三类。不论高渗CM如泛影葡胺(渗量浓度为1940mmol/L)还是低渗CM如碘海醇(渗量浓度为844 mmol/L)，其渗量浓度都高于血浆渗量浓度280～310 mmol/L。CARE研究[14]提示：不论是否合并糖尿病，CIN发生率在典比乐与威视派克组间差别不显著。另一项研究[15]则显示在有基线肾功能不全或合并糖尿病的患者，使用低渗或等渗CM特别是等渗CM较高渗CM可降低CIN的发生。CM的肾毒性也与其黏度和CM的剂量有关[16-17]，选择黏度较低的CM 、减少CM的用量有助于降低CIN的发生。
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3.3避免使用肾毒性药物[18] ①非甾体类抗炎药：可抑制前列腺素产生，引起急性肾衰，CM可加重其肾损害；②双嘧达莫：可以提高腺苷水平，增强CM对肾脏血流动力学影响；③氨基糖苷类和万古霉素等抗生素；④两性霉素B：能收缩肾血管及损伤肾小管；⑤二甲双胍：可引起糖尿病患者乳酸酸中毒和急性肾衰竭。
3.4他汀类药物 他汀类药物可通过改善内皮功能和氧化应激来减少CIN的发生，还可以提高患者的4年存活率[19-20]。
参考文献：
[1] Gup ta R，Binbaum Y，Uretsky BF. The renal patient with coronary artery disease. Current concep ts and dilemmas[J]. J Am Coll Cardiol， 2004， 44 (7) ： 1343-1353., 百拇医药(王占成 姬文慧 阮长武)
【关键词】造影剂；造影剂肾病；预防
【中图分类号】R473 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484(2012)12-0054-02
1 定义 造影剂肾病( contrast induced nephropathy， CIN)指血管内应用造影剂(contrast media，CM )3天内出现的肾脏损害，其诊断标准为血清肌酐比造影前升高≥25% ，或血肌酐升高44.2μmol/L，并除外其他原因所致者[2]。
2 发病机制 CIN病理表现主要为髓质肾小管上皮细胞空泡样变性， 部分可发生细胞凋亡和坏死，甚至脱落至肾小管腔，间质炎细胞浸润。电镜下可见肾小管上皮细胞细胞核固缩及碎裂、线粒体肿胀等变化[3 ]。内皮素、NO和腺苷等介质的参与以及血管舒缩平衡紊乱导致血液流向皮质， 导致髓质缺血。另外，氧自由基损伤、免疫因素、肾小管阻塞和CM对肾小管的直接及间接毒性作用也参与了CIN 的发生。在高血压等心血管疾病人群中， 由于内皮细胞功能损害这一共同的病理改变使该人群对CM 的反应更加敏感， 更易造成CIN。
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2.1 CM对肾脏血流动力学的影响 应用CM后首先引起肾血管短暂扩张，随后引起腺苷、内皮素等介质释放，引起肾血管持久、进行性收缩，导致血液由肾髓质流向皮质， 最终导致髓质缺血[2]。因为外髓代谢率较高， 髓袢升支粗段对缺血缺氧性损伤尤为敏感， CM可通过其渗透性利尿作用， 促进外髓重吸收钠离子， 增加外髓的代谢负荷。研究[4]表明： 50 %接受经皮导管介入治疗的患者肾脏微血管内可见微小胆固醇栓子， 其中约1 %的高危患者可发生急性肾功能衰竭。此外， CM的高黏度致肾髓质血流缓慢， 肾小管内液体的黏度增加、肾脏微循环血流缓慢、血流量减少， 致肾小球滤过率下降、 肾小囊内压增加，滤液反漏入肾小管， 造成肾间质水肿、压力增高， 延长球-管反馈， 使肌苷水平进一步增高， 耗氧量增加，加重缺血。目前认为球-管反馈机制紊乱是CIN 血流动力学改变的主要原因。
2.2 内皮素 实验表明[5]： CM可促进内皮素释放，内皮素可引起出入球小动脉强烈收缩。给小鼠注射内皮素拮抗剂可以减轻CM所致的急性肾损伤。
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2.3 腺苷 腺苷可通过兴奋肾小球入球小动脉的a1受体以及出球小动脉的a2受体， 减少肾血流量，而茶碱可以通过拮抗腺苷受体， 使CM介导的肾血管收缩作用减弱， 减少CIN的发生。
2.4 肾素-血管紧张素系统(RASS)：研究[6]表明： 应用血管紧张素转化酶抑制剂后， CM相关性缩血管作用减弱。用卡托普利干预CM ， 可缓解CM对肾脏的损伤， 表明ACEI对CIN有保护作用。
2.5 CM的黏滞性 等渗CM的黏滞性显著高于低渗CM ，引起血液黏滞性升高，、血管阻力加大， 减少肾小血管的血流量[7]。在生理状态下， 肾小管内液体黏度低于血浆， 使用高黏度CM后， 集合小管内流体阻力及肾小管内压力增加， 使GFR和髓质血流减少。高黏稠度的CM可导致肾小管堵塞， 影响肾脏滤过功能。此外，应用CM后尿酸排泄增加， 生成的尿酸结晶沉积于肾小管腔内，导致肾小管阻塞[8]。
2.6 CM对肾小管的毒性： CM特别是高渗CM可降低肾小管细胞Na+ -K+ ATP酶活性。体外培养的肾小管上皮细胞用CM干预后， 其形态及功能发生改变。CM可导致肾小管细胞内钙超载和ATP减少、细胞膜通透性减低， 甚至引起肾小管细胞剥离。CM对肾小管的继发性损害表现在缺血和缺氧损伤：缺氧使Na+-K+ ATP酶活性改变加重， 细胞内环境改变， 同时使肾髓质缺血、缺氧加重， 由此形成恶性循环[9-10]。
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3 预防与治疗
3.1水化治疗 是目前预防CIN的主要措施。造影前静脉补液可纠正亚临床脱水，造影后补液可减轻造影剂引起的渗透性利尿。水化还能对抗肾素血管紧张素系统，减轻球管反馈，降低造影剂在血液中的浓度，从而减缓肾脏血管的收缩、减轻肾小管的阻塞、减少缩血管物质的生成、减轻肾脏髓质的缺血[11]。传统的方法是在造影前后12 h予低渗盐水以1 mL/( kg·h)的速度滴注，近来有研究[12]表明，等渗盐水优于0. 45%的低渗盐水。也有研究[13]表明在造影剂暴露前1 h应用碳酸氢钠较传统低渗盐水水化疗法有更好的疗效，且方法更简便。
3.2造影剂选择 碘造影剂可分为高渗、等渗和低渗三类。不论高渗CM如泛影葡胺(渗量浓度为1940mmol/L)还是低渗CM如碘海醇(渗量浓度为844 mmol/L)，其渗量浓度都高于血浆渗量浓度280～310 mmol/L。CARE研究[14]提示：不论是否合并糖尿病，CIN发生率在典比乐与威视派克组间差别不显著。另一项研究[15]则显示在有基线肾功能不全或合并糖尿病的患者，使用低渗或等渗CM特别是等渗CM较高渗CM可降低CIN的发生。CM的肾毒性也与其黏度和CM的剂量有关[16-17]，选择黏度较低的CM 、减少CM的用量有助于降低CIN的发生。
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3.3避免使用肾毒性药物[18] ①非甾体类抗炎药：可抑制前列腺素产生，引起急性肾衰，CM可加重其肾损害；②双嘧达莫：可以提高腺苷水平，增强CM对肾脏血流动力学影响；③氨基糖苷类和万古霉素等抗生素；④两性霉素B：能收缩肾血管及损伤肾小管；⑤二甲双胍：可引起糖尿病患者乳酸酸中毒和急性肾衰竭。
3.4他汀类药物 他汀类药物可通过改善内皮功能和氧化应激来减少CIN的发生，还可以提高患者的4年存活率[19-20]。
参考文献：
[1] Gup ta R，Binbaum Y，Uretsky BF. The renal patient with coronary artery disease. Current concep ts and dilemmas[J]. J Am Coll Cardiol， 2004， 44 (7) ： 1343-1353., 百拇医药(王占成 姬文慧 阮长武)