新型靶向性抗心律失常药物的作用机制及展望(2)
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3.1 新型靶向性抗心律失常药物的作用靶点主要集中在七个方面：(1)、特异性的乙酰胆碱调节的K+抑制；(2)、作用于异常Ca2+电流；(3)、缝隙连接调节；(4)、Na+/Ca2+交换抑制；(5)、心肌扩张或心肌缺血诱发的ATP敏感性K+电流离子；(6)、作用于兰尼碱受体Ⅱ；(7)、靶向L型钙离子通道基因。
3.1.1 房颤反复发作导致心房有效不应期进行性缩短，有效不应期的离散度增加和传导速度减慢，主要是通过L型钙通道失活(短效)和减少L型钙通道表达(长效)，进而减少L型钙内流(ICa，L)的效应来实现的，该效应可以缩短动作电位平台期，缩短动作电位时程和有效不应期。同时，房颤时，内向Ca2+电流增加，可触发快速心房电活动。另有报道，房颤的电变化还包括减少外向钾电流(瞬时外向Ito和持续外向IKsus)，以及超速激活延迟整流IKur，增加内向整流电流，减少依赖ATP的钾电流(IKATP)，增加或减少乙酰胆碱(ACh)激活钾电流(IKACh)。这些变化有可能改变静息膜电位和动作电位复极，减轻心房不应期的缩短。
3.1.2 作用于Ikur通道
许多离子通道参与心房肌细胞动作电位。最重要的复极化钾电流是所谓的瞬时外向电流Ito，参与心肌细胞早期复极，超快激活钾电流Ikur，在复极早期和复极化平台期发挥作用，最后是快、慢激活的延迟整流钾电流Ikr和Iks，在平台期和复极化末期仍保持活性【1】。除此以外，其他钾电流如IK1，IKAch(基于Kir3.1/3 .4异四聚)和IKATP也均参与动作电位。对复极化钾电流的阻断可导致动作电位时程的延长，并提高细胞不应期，这些电流因此也被作为开发抗心律失常药物的新靶点【2】。在这些离子通道中，超快激活的延迟整流钾电流IKur仅存在于人类心房肌，在心室肌上没有表达。IKur由Kv1.5通道所表达，直接针对Kv1.5 mRNA的反义寡核苷酸可以明显减少心房肌上的IKur密度。由于功能性IKur在心房肌上的选择性，Kv1.5通道将成为开发新的心房选择性的抗心律失常药物的靶点。已有研究显示Kv1.5通道阻断剂能够治疗房颤，50μM 4-氨基吡啶，阻断Kv1.5通道，可以延长分离的心房肌细胞动作电位时程66%【3】。 在人的心房中有着重要的作用而心室中没有。Ikur抑制剂可延迟心房的复极化和RP而不影响心室组织 ......
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