恶性滋养细胞肿瘤首次化疗后发生Ⅳ度骨髓抑制病例分析
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【摘要】目的 分析恶性滋养细胞肿瘤首次化疗后发生Ⅳ度骨髓抑制病例探讨发生骨髓抑制原因及防治措施。方法 收集2005-2009年间在我院住院化疗的滋养细胞肿瘤患者中首次化疗后发生重度骨髓抑制病例3例分析其原因及治疗。结果 经过及时的治疗3例病例骨髓造血功能均恢复正常无一例死亡。结论 首次化疗也可发生重度骨髓抑制，及时发现并给予造血因子为主的有效的治疗是保证患者的骨髓造血功能及时恢复并确保下一步化疗顺利进行的关键。
【关键词】滋养细胞肿瘤 骨髓抑制 化疗
中图分类号：R737.33 文献标识码：B 文章编号：1005-0515(2011)4-106-02
妊娠滋养细胞肿瘤是一组发生于生育年龄妇女的常见肿瘤。是目前唯一可以通过化疗治愈的妇科恶性肿瘤。多疗程化疗使骨髓造血细胞反复杀伤，因此重度骨髓抑制多发生于多疗程化疗后。而首次化疗也可发生重度骨髓抑制，如处理不当甚至死亡[1]。本文对2005-2008年间我院住院化疗的恶性滋养细胞肿瘤中首次化疗发生严重骨髓抑制3例患者病例分析如下。
1 临床资料
1.1 一般资料 选择2005-2009年间在我院住院化疗的恶性滋养细胞肿瘤患者中首次化疗发生Ⅳ度骨髓抑制患者3例。具体资料见表。滋养细胞肿瘤临床分期标准按2000年FIGO审定并于2002年颁布的分期系统；骨髓抑制按WHO抗癌药毒副反应的分度标准[2]。
1.2 化疗方案 3例患者入院后均采用5FU+KSM方案。化疗剂量5 fu26-28mg /kg, KSM 6 /kg，8天为一疗程。化疗前血常规及肝肾功无异常。
2 治疗与结果
病例1于化疗第8天出现口腔溃疡及腹泻。化疗结速后第2天出现发热，体温达37.7℃并出现白细胞的下降。化疗结束后第6天白细胞达0.5×109/l、血红蛋白61g/l 、 血小板17×109/l，体温达38.6℃。给予惠尔血752 次/日皮下注射升白治疗同时输血、TPO皮下注射 、输注血小板等治疗10天后白细胞上升至2.7×109/l 、血小板190×109/L，继续治疗至白细胞转正常为止。第一疗程化疗后血 HCG下降至1946MIU/L。第二疗程时化疗剂量改用最低有效量未出现Ⅳ度骨髓抑制。第四疗程后血HCG下降至正常，再巩固化疗两个疗程后出院随诊观察。
病例2于化疗早期胃肠道反应重恶心，呕吐伴腹泻，口腔溃疡明显。化疗第4天重新测量体重并改用最低有效剂量继续化疗4天。化疗结束后第1天白细胞降至2×109/L ，第6天降至0.6×109/l、血红蛋白80g/L 、血小板40×109/L、体温达37.6℃ 。给予输血小板，惠尔血升白治疗等。第12天白细胞升至3×109/L、 血小板120×109/L，继续治疗至白细胞恢复正常为止。第一疗程后血HCG下降至50MIU/L。第二次化疗改用5FU单一化疗。第三疗程后血HCG 下降正常，转移灶消失，再巩固化疗两个疗程后出院随诊观察。
病例3于首次化疗结束后开始出现口腔溃疡。化疗结束后第7天开始出现白细胞的下降，第12天白细胞达0.6×109/L、 血红蛋白59g/L、血小板33×109/L，体温达37.5℃t。给予惠尔血升白细胞治疗同时输血、输血小板治疗，第16天白细胞上升至2.4×109/L、 血小板217×109/L、血红蛋白85g/L，继续治疗至白细胞恢复正常为止。第一疗程后血HCG 下降至941MIU/L。第二次化疗改用最低有效量继续化疗未出现度Ⅳ骨髓抑制。第三疗程化疗后血HCG下降正常并行全子宫切除术。术后再行两个疗程化疗出院随诊。三个病例Ⅳ度骨髓抑制期间均保护性隔离，每日消毒病房并给予有效抗生素防感染治疗，加强口腔护理等。
3 讨论
滋养细胞肿瘤的生物学特性决定化疗是首选的治疗方法。国内Ⅰ期及国外无转移和低危转移患者通常选用单药化疗；对于Ⅱ期和Ⅲ期的病人，根据WHO评分系统首选单一药物化疗；高危转移者和全部Ⅳ期病例首选联合化疗及其他治疗。5-FU与 KSM 联合方案是国内以北京协和医院为代表的治疗高危病例的首选方案。5-FU 系抗代谢剂抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，DNA的合成。KSM系抗肿瘤抗生素，抑制RNA的合成，从而阻止蛋白质合成。两者联合应用可提高疗效，但此化疗时间长，骨髓抑制明显，消化道反应重如处理不当后果十分严重[3]。骨髓 抑制是化疗常见的限制性毒性反应，以Ⅳ度骨髓抑制最严重。如果化疗过程中白细胞下降过早、过快、不按时回升或白细胞减少期间合并发热常提示为严重的骨髓抑制。本资料中3例患者白细胞下降期间均合并发热，其中1例体温高达38.6℃。当周围白细胞总数少于1.0×109/L时，或中性粒细胞绝对值少于500个/mm3 时成为重度白细胞减少。当白细胞降至<1.0×109并持续5天以上患者严重细菌、真菌或者病毒感染发生率可达90%以上。因此化疗相关的死亡原因大多数是Ⅳ度骨髓抑制引起的各种难以控制的感染。重度骨髓抑制多发生于多疗程化疗后，但第一疗程时药物用量必须达到病人能耐受的最大量，而医生对病人的化疗耐受性不了解，无法个体地调整剂量也有可能发生重度骨髓抑制及严重副反应。本文中3例患者均按常规剂量用药，而重度白细胞减少均发生于首次化疗后。因此对首次化疗化患者不能掉以轻心，严密观察，一旦早期存在明显副反应及白细胞下降明显等即时调整剂量或及时停药并采取相应处置措施以免骨髓抑制继续加重甚至发生致死性败血症。
化疗后的血液毒性主要表现在白细胞、血小板减少。粒细胞半数生存期为6-8小时，故首先表现为白细胞数目下降，其中以单核细胞最为敏感，用药几天后即从血液中消失，多核细胞次之，淋巴细胞影响最小。血小板生存期为7-14天，故下降最晚。造血因子的问世为安全化疗提供有利条件。目前作用于白细胞系统的造血因子有两类，粒细胞克隆刺激因子(G-CSF)及粒巨细胞克隆刺激因子(GM-CSF),可用惠尔血及生白能为代表。它们在不同水平作用于骨髓造血干细胞，使休止期缩短，提前进入增值周期，促进中性粒细胞系统的早、中、晚幼粒细胞分化成熟并释放入血，并增强了中性粒细胞的碱性磷酸酶活性增强抗感染能力[4]。剂量一般为75-15o, 每日1-2次，Ⅳ度骨髓抑制者2次/天皮下注射。当血小板减至50×109/L时有自发出血倾向，低于20×109/L时可发生致命的自发性中枢神经系统出血。血小板生成因子(TPO)为作用于巨核细胞系统，促进其增值分化，促进血小板生成的特异性调节因子，可使外周血小板增长4倍。输少量新鲜血能刺激骨髓再生，同时也补充失血。输注分离血小板可直接增加外周血小板数。每次输注5-10单位血小板，每4-5天一次。重度白细胞减少时机体抵抗力低下，易发生感染，如感染发展迅速极易发生败血症。因此应行咽拭子、血、尿、粪等培养明确感染的致病原，再根据培养结果选用有效抗菌素。培养结果汇报前根据经验可及早应用覆盖面较广的有效抗菌素。同时对患者进行保护性隔离，严格消毒病房等。本资料中三例患者及时给予惠尔血为主的综合治疗，同时对患者进行保护性隔离、消毒、防感染等骨髓造血功能均恢复正常，并保证了下一疗程的顺利进行。
总之，首次化疗也可发生重度骨髓抑制 ......
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