探讨淋球菌对喹诺酮耐药性的研究进展
【摘要】目的 探讨淋球菌对抗生素产生耐药性，在淋病治疗中的大难题之一是淋球菌对抗生素产生的耐药。方法 通过对近年来的相关文献的进行分析。结论 为临床应用喹诺酮治疗淋球菌感染提高临床参考。
【关键词】淋球菌 喹诺酮 耐药性
中图分类号：R378.16 文献标识码：B 文章编号：1005-0515(2011)5-237-02
近年来国内外的性传播疾病(STD)发病率较高之一的是淋病，而且在国内淋病的发病率呈现明显的升高。淋病的病原体为淋病奈瑟菌 (淋球菌 )。随着淋病治疗的发展以及抗生素的广泛应用，尤其是对喹诺酮的耐药率达到了98.99%[1]。
1 淋球菌的耐药机制
从分子生物学研究表明存在染色质的外部的双链环形DNA是质粒，质粒通过形成超螺旋结构进行复制，并伴随着宿主细的进一步分裂而传给了宿主细胞的子代细胞，而这些存在于细菌细胞中的质粒与生俱来的拥有耐药性的基因，抗药性质粒通过这些耐药基因合成出具有抵抗和分解抗生素的活性酶可编码合成能分解破坏抗生素的酶。另有质粒基因编码的蛋白质能使两个细菌间形成细管样接合,通过细管 , 在两个细菌之间使得遗传物质进行传递，而且许多的耐药细菌抗药性质粒在细菌间传播有关。
, http://www.100md.com
2 淋球菌喹诺酮的耐药机理
喹诺酮类药物作用机理主要是作用于细菌的DNA螺旋体(即拓扑异构酶 II)，通过对抗其酶活性，干扰DNA的复制与转录，破坏其DNA的结构，使染色体破裂而起到杀菌作用。而对淋球菌喹诺酮类耐药机制，国内外学者多从基因水平进行研究，认为其主要耐药机制是染色体突变引起的DNA旋转酶的改变，DNA旋转酶是由GyrA和GyrB编码的2个A亚基和2个B亚基组成的一个四聚体，GyrA和GyrB的改变可引起ParC编码的拓扑异构酶的变化，其中GyrA基因和ParC基因的突变与淋球菌喹诺酮类药物的耐药性密切相关。叶萍等对78株淋球菌临床分离株环丙沙星最低抑菌浓度(MIC)进行检测和GyrA、ParC基因进行PCR扩增后，分别对敏感菌、中介菌和耐药菌的GyrA、ParC基因进行DNA序列测定，发现敏感菌株中未发现基因突变，而中介菌株和耐药菌株中均发现有异常基因，说明GyrA、ParC基因变异可能是导致淋球菌氟喹诺酮耐药的重要分子机制[2]。
美国学者深入研究GyrA基因和ParC基因与淋球菌氟喹诺酮耐药性之间的相关性，发现淋球菌的低～中度耐药性与GyrA基因的突变有关，而高度耐药则需要GyrA和ParC的基因的共同参与，将正常的GyrA基因的质粒导入GyrA基因突变的氟喹诺酮耐药的淋球菌中，就能恢复其药物敏感性，说明GyrA基因突变是导致淋球菌喹诺酮耐药的主要因素，ParC基因在耐药方面仅起了辅助作用，只是在GyrA基因突变的基础上增加了淋球菌喹诺酮的耐药性。同时也有人发现ParC不是单独发生耐药机制，它总是出现在GyrA基因变异的高度耐药菌中,与GyrA基因共同完成对淋球菌喹诺酮的耐药。说明在淋球菌喹诺酮耐药机制中，GyrA基因的突变是最基本、最重要的原因[3]。GyrA基因最常见的突变位点是Ser91→Phe，淋球菌体外诱导实验发现，经过初步诱导，只有GyrA出现某一位点的突变，两步诱导后，GyrA和ParC基因均发生某单一位点突变，而到了第三步诱导，GyrA基因双位点突变和GyrA、ParC双基因变异同时出现，而且随着逐步诱导，淋球菌对多种喹诺酮类药物的敏感性逐渐降低。说明GyrA和ParC基因的改变，是导致淋球菌喹诺酮耐药的关键所在。正如临床上不正规、反复多次应用喹诺酮类药物，逐步诱导了淋球菌对此类药物的耐药，导致了此类药物剂量的增大、效果不明显或无效的现象[4]。除了GyrA和ParC的突变外，细菌的主动外排系统(efflux system)也与淋球菌耐喹诺酮类药物有关。已有人做过相关研究，发现旋转酶突变与外排系统耐药机制共同存在，容易产生对药物的高度耐药性[5]。
, 百拇医药
3 结论
虽然对于淋球菌喹诺酮耐药机制从基因水平上研究取得了一定的进展，但仍存在着许多问题等待我们去突破。各种抗生素的广泛使用，使对其敏感性逐渐降低，淋球菌耐药性的问题更为突出，因此根据淋球菌耐药情况及耐药原因针对性的研究，是我们目前急需解决的问题。比如研究基因突变的精确位点，类型及突变发生的频率，作为临床耐药性监测指标的敏感性和特异性，为淋球菌喹诺酮耐药的诊治提供了有利证据，能更好的指导了临床合理用药，防止类似耐药情况的发生。
参考文献
[1] 侯存军,刘庆东,吴学忠等.济南地区淋球菌耐药性检测及质粒谱型分析 [J].中国皮肤性病学杂志,2008,22 (1):34-136.
[2] 叶萍,王晓川,吴志华.淋球菌氟喹诺酮耐药性的分子机制探讨[J].中国麻风皮肤病杂志，2004,20(5)：424-426.
, 百拇医药
[3]Tahaka M, Takahashi K, Saika T, etal. Development of fluoroquinolone res istance and mutations involving GyrA and ParC proteins among Neisseria gonorroeae isolates in Japan. J Urol 2008; 159:2215-2219.
[4] Yasuda M, Fukuda H, Yokoi S, etal. In vitro selection of fluoroquinolone -resistant Neisseria gonorrhoeae harboring alterations in DNAgyrase and topoisomerase IV, J Urol 2002; 164:847-851.
[5] Hagman K E, Pan W, Spratt B G, etal. Resistance of Neisseria gonorrhoeae to antimicrobial hydrophobic agents is modulated by the mtrRCDE efflux system. Microbiology, 1995; 141(pt3): 611., 百拇医药(符志强)
【关键词】淋球菌 喹诺酮 耐药性
中图分类号：R378.16 文献标识码：B 文章编号：1005-0515(2011)5-237-02
近年来国内外的性传播疾病(STD)发病率较高之一的是淋病，而且在国内淋病的发病率呈现明显的升高。淋病的病原体为淋病奈瑟菌 (淋球菌 )。随着淋病治疗的发展以及抗生素的广泛应用，尤其是对喹诺酮的耐药率达到了98.99%[1]。
1 淋球菌的耐药机制
从分子生物学研究表明存在染色质的外部的双链环形DNA是质粒，质粒通过形成超螺旋结构进行复制，并伴随着宿主细的进一步分裂而传给了宿主细胞的子代细胞，而这些存在于细菌细胞中的质粒与生俱来的拥有耐药性的基因，抗药性质粒通过这些耐药基因合成出具有抵抗和分解抗生素的活性酶可编码合成能分解破坏抗生素的酶。另有质粒基因编码的蛋白质能使两个细菌间形成细管样接合,通过细管 , 在两个细菌之间使得遗传物质进行传递，而且许多的耐药细菌抗药性质粒在细菌间传播有关。
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2 淋球菌喹诺酮的耐药机理
喹诺酮类药物作用机理主要是作用于细菌的DNA螺旋体(即拓扑异构酶 II)，通过对抗其酶活性，干扰DNA的复制与转录，破坏其DNA的结构，使染色体破裂而起到杀菌作用。而对淋球菌喹诺酮类耐药机制，国内外学者多从基因水平进行研究，认为其主要耐药机制是染色体突变引起的DNA旋转酶的改变，DNA旋转酶是由GyrA和GyrB编码的2个A亚基和2个B亚基组成的一个四聚体，GyrA和GyrB的改变可引起ParC编码的拓扑异构酶的变化，其中GyrA基因和ParC基因的突变与淋球菌喹诺酮类药物的耐药性密切相关。叶萍等对78株淋球菌临床分离株环丙沙星最低抑菌浓度(MIC)进行检测和GyrA、ParC基因进行PCR扩增后，分别对敏感菌、中介菌和耐药菌的GyrA、ParC基因进行DNA序列测定，发现敏感菌株中未发现基因突变，而中介菌株和耐药菌株中均发现有异常基因，说明GyrA、ParC基因变异可能是导致淋球菌氟喹诺酮耐药的重要分子机制[2]。
美国学者深入研究GyrA基因和ParC基因与淋球菌氟喹诺酮耐药性之间的相关性，发现淋球菌的低～中度耐药性与GyrA基因的突变有关，而高度耐药则需要GyrA和ParC的基因的共同参与，将正常的GyrA基因的质粒导入GyrA基因突变的氟喹诺酮耐药的淋球菌中，就能恢复其药物敏感性，说明GyrA基因突变是导致淋球菌喹诺酮耐药的主要因素，ParC基因在耐药方面仅起了辅助作用，只是在GyrA基因突变的基础上增加了淋球菌喹诺酮的耐药性。同时也有人发现ParC不是单独发生耐药机制，它总是出现在GyrA基因变异的高度耐药菌中,与GyrA基因共同完成对淋球菌喹诺酮的耐药。说明在淋球菌喹诺酮耐药机制中，GyrA基因的突变是最基本、最重要的原因[3]。GyrA基因最常见的突变位点是Ser91→Phe，淋球菌体外诱导实验发现，经过初步诱导，只有GyrA出现某一位点的突变，两步诱导后，GyrA和ParC基因均发生某单一位点突变，而到了第三步诱导，GyrA基因双位点突变和GyrA、ParC双基因变异同时出现，而且随着逐步诱导，淋球菌对多种喹诺酮类药物的敏感性逐渐降低。说明GyrA和ParC基因的改变，是导致淋球菌喹诺酮耐药的关键所在。正如临床上不正规、反复多次应用喹诺酮类药物，逐步诱导了淋球菌对此类药物的耐药，导致了此类药物剂量的增大、效果不明显或无效的现象[4]。除了GyrA和ParC的突变外，细菌的主动外排系统(efflux system)也与淋球菌耐喹诺酮类药物有关。已有人做过相关研究，发现旋转酶突变与外排系统耐药机制共同存在，容易产生对药物的高度耐药性[5]。
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3 结论
虽然对于淋球菌喹诺酮耐药机制从基因水平上研究取得了一定的进展，但仍存在着许多问题等待我们去突破。各种抗生素的广泛使用，使对其敏感性逐渐降低，淋球菌耐药性的问题更为突出，因此根据淋球菌耐药情况及耐药原因针对性的研究，是我们目前急需解决的问题。比如研究基因突变的精确位点，类型及突变发生的频率，作为临床耐药性监测指标的敏感性和特异性，为淋球菌喹诺酮耐药的诊治提供了有利证据，能更好的指导了临床合理用药，防止类似耐药情况的发生。
参考文献
[1] 侯存军,刘庆东,吴学忠等.济南地区淋球菌耐药性检测及质粒谱型分析 [J].中国皮肤性病学杂志,2008,22 (1):34-136.
[2] 叶萍,王晓川,吴志华.淋球菌氟喹诺酮耐药性的分子机制探讨[J].中国麻风皮肤病杂志，2004,20(5)：424-426.
, 百拇医药
[3]Tahaka M, Takahashi K, Saika T, etal. Development of fluoroquinolone res istance and mutations involving GyrA and ParC proteins among Neisseria gonorroeae isolates in Japan. J Urol 2008; 159:2215-2219.
[4] Yasuda M, Fukuda H, Yokoi S, etal. In vitro selection of fluoroquinolone -resistant Neisseria gonorrhoeae harboring alterations in DNAgyrase and topoisomerase IV, J Urol 2002; 164:847-851.
[5] Hagman K E, Pan W, Spratt B G, etal. Resistance of Neisseria gonorrhoeae to antimicrobial hydrophobic agents is modulated by the mtrRCDE efflux system. Microbiology, 1995; 141(pt3): 611., 百拇医药(符志强)