HBeAg阴性慢性乙肝的诊治进展
【摘要】目前，HBeAg阴性慢性乙肝的治疗已成为病毒性肝炎治疗领域的难点和重点。现综合HBeAg阴性慢性乙肝的诊断及发病情况，系统回顾近年来的治疗进展，特别是干扰素与核苷类似物类药物在这一疾病治疗中的作用。
【关键词】HBeAg阴性慢性乙肝 干扰素 核苷类似物类药物
中图分类号：R512.62 文献标识码：B 文章编号：1005-0515(2011)6-318-02
慢性乙肝按HBeAg情况分为HBeAg阳性慢性乙肝和HBeAg阴性慢性乙肝2种，其中HBeAg阴性慢性乙肝是指患者虽然HBeAg阴性，但仍然存在乙型肝炎病毒血症，表现为患者HBVDNA阳性，它在临床表现、预后和治疗方法上都与HBeAg阳性慢性乙肝有所不同，而且越来越受到人们的关注。现将近年来HBeAg阴性慢性乙肝诊疗领域的新进展介绍如下。
1 HBeAg阴性慢性乙肝的诊断和发病情况
, 百拇医药
2004年全国乙型肝炎治疗策略专家峰会制定的HBeAg阴性慢性乙肝的诊断标准为：(1)血清HBeAg阳性而且持续时间大于6个月以确定HBV感染；(2)血清HBeAg阴性而且抗—HBe阳性持续时间至少大于6个月以排除正处于HBeAg转化状态；(3)HBVDNA阳性，定量大于103拷贝/ml，以确定病毒复制；(4)ALT大于正常1.5倍，AST大于正常2倍以确定肝细胞损伤；(5)排除其它肝脏疾病，如其他肝炎病毒感染、酒精肝、脂肪肝等。
HBeAg阴性慢性乙肝患者在乙型病毒性肝炎患者中所占的比例不断上升，广东南方医院在2005年对2000-2003年收治的1686例慢性乙型肝炎患者的病历资料进行全面回顾性分析，结果显示，HBeAg阴性慢性乙肝患者有628例，占37.2%；HBeAg阳性慢性乙肝患者有1058例,占62.8%。从结果来看，HBeAg阴性慢性乙肝的发病率有逐年上升的趋势， 到2004年HBeAg阴性慢性乙肝患者已占到慢性乙肝患者总人数的53.7% ,在欧洲的一些国家已占到慢性乙肝患者总人数的90%,HBeAg阴性慢性乙肝患者比例不断升高的原因可能与抗乙肝病毒药物的广泛使用和乙肝患者随着年龄增长乙肝病毒基因组的变异增多有关。美国阿拉斯加州实施乙肝疫苗接种后15年，10岁以下人群中已无乙肝病毒的慢性感染者，因此无新发的HBeAg阳性慢性乙肝患者进入该人群，而该人群中原有的HBeAg阳性慢性乙肝患者由于HBeAg转阴而逐渐减少，因此，HBeAg阴性慢性乙肝将占优势。
, 百拇医药
HBeAg阴性慢性乙肝在临床表现上有以下几个特征：一是HBeAg阴性慢性乙肝在慢性乙型肝炎的自然史中年于较晚阶段，患者年龄一般在40岁左右，而且以男性为主；二是相对HBeAg阴性慢性乙肝而言，其肝组织病变严重且纤维化程度较高，广东南方医院对2000-2003年收治的1686例慢性乙型肝炎的病历资料进行了全面回顾性分析，结果显示，HBeAg阴性慢性乙肝患者在肝组织炎症病变和纤维化程度上，总体较HBeAg阳性慢性乙肝患者严重[1] ；三是从临床上看，HBeAg阴性慢性乙肝患者常反复，易发展为重症肝炎、肝硬化甚至原发性肝癌；四是目前从总体上来讲，HBeAg阴性慢性乙肝患者的治疗效果不如HBeAg阳性慢性乙肝患者。
2 HBeAg阴性慢性乙肝的治疗策略
慢性乙肝是一种难治性疾病。对慢性乙肝的总体治疗策略是采用综合治疗方法：抗病毒、免疫调节、抗炎、改善肝功能以及抗肝纤维化。其中抗病毒治疗是主要和关键的治疗，其目的在于：(1)抑制病毒复制，减少传染性；(2)改善肝功能；(3)减轻肝组织病变；(4)提高生活质量；(5)减少或阻止肝硬化和原发性肝细胞肝癌的发生。由于HBeAg阴性慢性乙肝的发病率不断上升，其对人们的危害不断加大，HBeAg阴性慢性乙肝的治疗已成为病毒性肝炎治疗领域的难点和热点。
, 百拇医药
HBeAg阳性慢性乙肝的治疗关键是要取得HBeAg的血清互换，即HBeAg转阴并出现抗-HBe。但HBeAg阴性慢性乙肝患者不可能出现HBeAg的血清互换，这类患者治疗的目的应当是实现HBVDNA的持续抑制(<103 拷贝ml)，ALT恢复正常。其治疗效果可分为：(1)完全应答(显效)：ALT复常，HBVDNA转阴；(2)部分应答(有效)：ALT复常，HBVDNA下降2个个对数级；(3)无应答(无效)：未达到上述指标；(4)持续应答：完全应答(显效)或部分应答(有效)者，停药6-12个月仍为显效或有效；(5)复发：治疗结束时为显效和有效，停药6-12个月内出现ALT异常及HBVDNA再次上升。
对于HBeAg阴性慢性乙肝患者，抗病毒治疗主要使用2种药物，即干扰素和核苷类似物类药物。干扰素分为普通a干扰素和长效干扰素，其治疗HBeAg阴性慢性乙肝的指征为：(1)血清ALT异常，大于正常2倍以上；(2)HBeAg阴性，但HBVDNA高水平复制，血清胆红素升高>2倍正常值上限、失代偿性肝硬化、自身免疫性疾病、有重要脏器病变(严重心脏病、肾疾病、糖尿病等)者不宜用干扰素治疗。目前临床剂量为3MU-5MU/次，推荐剂量为5MU/次，用法：每周3次，疗程为4-6个月，可根据疾病延长疗程至一年。普通a干扰素对HBeAg阴性慢性乙肝的治疗效果不理想。大多报道用普通a干扰素治疗HBeAg阴性慢性乙肝患者4-6个月，有20%-50%的患者出现了病毒学和生化方面的应答，但持续应答率很低，在治疗期肝脏的组织学改善的比例在0%-50%。普通a干扰素对于HBeAg阴性慢性乙肝患者由母婴遗传所致者或合并其他病毒感染者疗效差。
, http://www.100md.com
聚乙二醇干扰素a—2a是一种新型干扰素，其主要作用特点是半衰期长、用药次数少、对病毒抑制作用持久，目前临床研究已表明聚乙二醇干扰素a—2a对HBeAg阴性慢性乙肝和HBeAg阳性慢性乙肝患者的治疗效果均优于普通a干扰素。最近有一项随机对照的国际多中心临床研究表明：分别应用聚乙二醇干扰素a—2a(派罗欣)、派罗欣联合拉米夫定、单独使用拉米夫定治疗HBeAg阴性慢性乙肝患者537例，治疗48周，停药后随访24周。治疗结束时3个组ALT复常率分别为38%、49%、73%，3组HBVDNA低于400拷贝/ml的比例分别为63%、87%、73%，提示拉米夫定较派罗欣有更好的近期治疗效果。但拉米夫定在停药后复发率远超过派罗欣，在随访24周后3组HBVDNA低于2X104拷贝/ml的患者分别为43%、44%和29%，3组HBVDNA低于400拷贝/ml的比例分别为19%、20%和7%，ALT仍保持在正常水平的分别为59%、60%和44%，提示派罗欣在长期疗效方面优于拉米夫定，而且在2个使用派罗欣的治疗组中有12例出现了HBeAg的消失或血转换。在使用拉米夫定组中无1例出现HBeAg的消失或血清转换。由此可见，对于HBeAg阴性慢性乙肝患者来讲，应用派罗欣可以取得较好的治疗效果。3组的肝脏炎症坏死改善率分别为55%、46%和46%，肝脏纤维化改善率分别为15%、13%和16%，3组比较无显著性差异。另一方面，由于拉米夫定存在停药后复发和长期用药后出现病毒变异的问题，所以将聚乙二醇干扰素a—2a用于HBeAg阴性慢性乙肝的治疗为这类患者提供了一个新的治疗方法。欧洲和美国肝病学会均把聚乙二醇干扰素a—2a推荐为治疗HBeAg阴性慢性乙肝的一线药物。
, 百拇医药
治疗HBeAg阴性慢性乙肝的另一类药物是核苷类似物类药物，拉米夫定、阿地福韦和恩地卡韦。其中拉米夫定在临上应用最广。它在治疗HBeAg阴性慢性乙肝时具有起效快、近期疗效好和不良反应少、价格便宜等优点，这已得到广泛的承认。目前其不仅可以用于HBeAg阴性慢性乙肝的治疗，而且可以用于乙肝病毒引起的肝硬化和重症肝炎的治疗。拉米夫定在临床应用中出现的主要问题是停药后复发率高，拉米夫定，2004年我国临床应用专家达成共识，建议治疗HBeAg阴性慢性乙肝时，拉米夫定在取得HBVDNA转阴和ALT恢复正常后再用2年，但随着用药时间的延长，病毒出现耐药的情况也在增加，据统计，使用拉米夫定后，第1年、第2年、第3年和第4年其耐药率分别达到14%、38%、49%和66% 。有少数耐药的患者可出现疾病加重。为了解决拉米夫定临床应用中存在的问题，1999年和2000年临床应用专家都把联合用药包括与中药的联合使用作为今后的研究方向。2001年以来有多位中西结合医生在用中药联合拉米夫定治疗乙型慢性病毒性肝炎这一方面开展了临床观察和研究，发表了数十篇学术文章 ，但拉米夫定联合中药对HBeAg阴性慢性乙肝的治疗尚未见报道。
参考文献
[1]侯金林HBeAg阴性慢性乙型肝炎研究进展[J].中国医学论坛报,2005.10.17., 百拇医药(贾玉龙 孙玉桃)
【关键词】HBeAg阴性慢性乙肝 干扰素 核苷类似物类药物
中图分类号：R512.62 文献标识码：B 文章编号：1005-0515(2011)6-318-02
慢性乙肝按HBeAg情况分为HBeAg阳性慢性乙肝和HBeAg阴性慢性乙肝2种，其中HBeAg阴性慢性乙肝是指患者虽然HBeAg阴性，但仍然存在乙型肝炎病毒血症，表现为患者HBVDNA阳性，它在临床表现、预后和治疗方法上都与HBeAg阳性慢性乙肝有所不同，而且越来越受到人们的关注。现将近年来HBeAg阴性慢性乙肝诊疗领域的新进展介绍如下。
1 HBeAg阴性慢性乙肝的诊断和发病情况
, 百拇医药
2004年全国乙型肝炎治疗策略专家峰会制定的HBeAg阴性慢性乙肝的诊断标准为：(1)血清HBeAg阳性而且持续时间大于6个月以确定HBV感染；(2)血清HBeAg阴性而且抗—HBe阳性持续时间至少大于6个月以排除正处于HBeAg转化状态；(3)HBVDNA阳性，定量大于103拷贝/ml，以确定病毒复制；(4)ALT大于正常1.5倍，AST大于正常2倍以确定肝细胞损伤；(5)排除其它肝脏疾病，如其他肝炎病毒感染、酒精肝、脂肪肝等。
HBeAg阴性慢性乙肝患者在乙型病毒性肝炎患者中所占的比例不断上升，广东南方医院在2005年对2000-2003年收治的1686例慢性乙型肝炎患者的病历资料进行全面回顾性分析，结果显示，HBeAg阴性慢性乙肝患者有628例，占37.2%；HBeAg阳性慢性乙肝患者有1058例,占62.8%。从结果来看，HBeAg阴性慢性乙肝的发病率有逐年上升的趋势， 到2004年HBeAg阴性慢性乙肝患者已占到慢性乙肝患者总人数的53.7% ,在欧洲的一些国家已占到慢性乙肝患者总人数的90%,HBeAg阴性慢性乙肝患者比例不断升高的原因可能与抗乙肝病毒药物的广泛使用和乙肝患者随着年龄增长乙肝病毒基因组的变异增多有关。美国阿拉斯加州实施乙肝疫苗接种后15年，10岁以下人群中已无乙肝病毒的慢性感染者，因此无新发的HBeAg阳性慢性乙肝患者进入该人群，而该人群中原有的HBeAg阳性慢性乙肝患者由于HBeAg转阴而逐渐减少，因此，HBeAg阴性慢性乙肝将占优势。
, 百拇医药
HBeAg阴性慢性乙肝在临床表现上有以下几个特征：一是HBeAg阴性慢性乙肝在慢性乙型肝炎的自然史中年于较晚阶段，患者年龄一般在40岁左右，而且以男性为主；二是相对HBeAg阴性慢性乙肝而言，其肝组织病变严重且纤维化程度较高，广东南方医院对2000-2003年收治的1686例慢性乙型肝炎的病历资料进行了全面回顾性分析，结果显示，HBeAg阴性慢性乙肝患者在肝组织炎症病变和纤维化程度上，总体较HBeAg阳性慢性乙肝患者严重[1] ；三是从临床上看，HBeAg阴性慢性乙肝患者常反复，易发展为重症肝炎、肝硬化甚至原发性肝癌；四是目前从总体上来讲，HBeAg阴性慢性乙肝患者的治疗效果不如HBeAg阳性慢性乙肝患者。
2 HBeAg阴性慢性乙肝的治疗策略
慢性乙肝是一种难治性疾病。对慢性乙肝的总体治疗策略是采用综合治疗方法：抗病毒、免疫调节、抗炎、改善肝功能以及抗肝纤维化。其中抗病毒治疗是主要和关键的治疗，其目的在于：(1)抑制病毒复制，减少传染性；(2)改善肝功能；(3)减轻肝组织病变；(4)提高生活质量；(5)减少或阻止肝硬化和原发性肝细胞肝癌的发生。由于HBeAg阴性慢性乙肝的发病率不断上升，其对人们的危害不断加大，HBeAg阴性慢性乙肝的治疗已成为病毒性肝炎治疗领域的难点和热点。
, 百拇医药
HBeAg阳性慢性乙肝的治疗关键是要取得HBeAg的血清互换，即HBeAg转阴并出现抗-HBe。但HBeAg阴性慢性乙肝患者不可能出现HBeAg的血清互换，这类患者治疗的目的应当是实现HBVDNA的持续抑制(<103 拷贝ml)，ALT恢复正常。其治疗效果可分为：(1)完全应答(显效)：ALT复常，HBVDNA转阴；(2)部分应答(有效)：ALT复常，HBVDNA下降2个个对数级；(3)无应答(无效)：未达到上述指标；(4)持续应答：完全应答(显效)或部分应答(有效)者，停药6-12个月仍为显效或有效；(5)复发：治疗结束时为显效和有效，停药6-12个月内出现ALT异常及HBVDNA再次上升。
对于HBeAg阴性慢性乙肝患者，抗病毒治疗主要使用2种药物，即干扰素和核苷类似物类药物。干扰素分为普通a干扰素和长效干扰素，其治疗HBeAg阴性慢性乙肝的指征为：(1)血清ALT异常，大于正常2倍以上；(2)HBeAg阴性，但HBVDNA高水平复制，血清胆红素升高>2倍正常值上限、失代偿性肝硬化、自身免疫性疾病、有重要脏器病变(严重心脏病、肾疾病、糖尿病等)者不宜用干扰素治疗。目前临床剂量为3MU-5MU/次，推荐剂量为5MU/次，用法：每周3次，疗程为4-6个月，可根据疾病延长疗程至一年。普通a干扰素对HBeAg阴性慢性乙肝的治疗效果不理想。大多报道用普通a干扰素治疗HBeAg阴性慢性乙肝患者4-6个月，有20%-50%的患者出现了病毒学和生化方面的应答，但持续应答率很低，在治疗期肝脏的组织学改善的比例在0%-50%。普通a干扰素对于HBeAg阴性慢性乙肝患者由母婴遗传所致者或合并其他病毒感染者疗效差。
, http://www.100md.com
聚乙二醇干扰素a—2a是一种新型干扰素，其主要作用特点是半衰期长、用药次数少、对病毒抑制作用持久，目前临床研究已表明聚乙二醇干扰素a—2a对HBeAg阴性慢性乙肝和HBeAg阳性慢性乙肝患者的治疗效果均优于普通a干扰素。最近有一项随机对照的国际多中心临床研究表明：分别应用聚乙二醇干扰素a—2a(派罗欣)、派罗欣联合拉米夫定、单独使用拉米夫定治疗HBeAg阴性慢性乙肝患者537例，治疗48周，停药后随访24周。治疗结束时3个组ALT复常率分别为38%、49%、73%，3组HBVDNA低于400拷贝/ml的比例分别为63%、87%、73%，提示拉米夫定较派罗欣有更好的近期治疗效果。但拉米夫定在停药后复发率远超过派罗欣，在随访24周后3组HBVDNA低于2X104拷贝/ml的患者分别为43%、44%和29%，3组HBVDNA低于400拷贝/ml的比例分别为19%、20%和7%，ALT仍保持在正常水平的分别为59%、60%和44%，提示派罗欣在长期疗效方面优于拉米夫定，而且在2个使用派罗欣的治疗组中有12例出现了HBeAg的消失或血转换。在使用拉米夫定组中无1例出现HBeAg的消失或血清转换。由此可见，对于HBeAg阴性慢性乙肝患者来讲，应用派罗欣可以取得较好的治疗效果。3组的肝脏炎症坏死改善率分别为55%、46%和46%，肝脏纤维化改善率分别为15%、13%和16%，3组比较无显著性差异。另一方面，由于拉米夫定存在停药后复发和长期用药后出现病毒变异的问题，所以将聚乙二醇干扰素a—2a用于HBeAg阴性慢性乙肝的治疗为这类患者提供了一个新的治疗方法。欧洲和美国肝病学会均把聚乙二醇干扰素a—2a推荐为治疗HBeAg阴性慢性乙肝的一线药物。
, 百拇医药
治疗HBeAg阴性慢性乙肝的另一类药物是核苷类似物类药物，拉米夫定、阿地福韦和恩地卡韦。其中拉米夫定在临上应用最广。它在治疗HBeAg阴性慢性乙肝时具有起效快、近期疗效好和不良反应少、价格便宜等优点，这已得到广泛的承认。目前其不仅可以用于HBeAg阴性慢性乙肝的治疗，而且可以用于乙肝病毒引起的肝硬化和重症肝炎的治疗。拉米夫定在临床应用中出现的主要问题是停药后复发率高，拉米夫定，2004年我国临床应用专家达成共识，建议治疗HBeAg阴性慢性乙肝时，拉米夫定在取得HBVDNA转阴和ALT恢复正常后再用2年，但随着用药时间的延长，病毒出现耐药的情况也在增加，据统计，使用拉米夫定后，第1年、第2年、第3年和第4年其耐药率分别达到14%、38%、49%和66% 。有少数耐药的患者可出现疾病加重。为了解决拉米夫定临床应用中存在的问题，1999年和2000年临床应用专家都把联合用药包括与中药的联合使用作为今后的研究方向。2001年以来有多位中西结合医生在用中药联合拉米夫定治疗乙型慢性病毒性肝炎这一方面开展了临床观察和研究，发表了数十篇学术文章 ，但拉米夫定联合中药对HBeAg阴性慢性乙肝的治疗尚未见报道。
参考文献
[1]侯金林HBeAg阴性慢性乙型肝炎研究进展[J].中国医学论坛报,2005.10.17., 百拇医药(贾玉龙 孙玉桃)