卵巢癌的药物治疗研究进展(1)
【摘要】卵巢癌在女性生殖系统恶性肿瘤中占第2位，但是妇科恶性肿瘤中预后最差，病死率最高的肿瘤。随着科学技术和医学科学的发展，对癌症的诊断和治疗有了长足的进步，但目前主要的治疗方法有五种：一、手术治疗，二、放疗，三、化疗，四、免疫疗法，五、热疗，本文就化疗方面做一综述。
【关键词】卵巢癌 药物治疗 研究进展
中图分类号：R737.31 文献标识码：B 文章编号：1005-0515(2011)3-362-03
卵巢癌在女性生殖道恶性肿瘤中占第2位，但是妇科恶性肿瘤中预后最差，病死率最高的肿瘤，因其深居盆腔，发现时约70%患者已达晚期，尽管经过标准的一线治疗[手术+PT(紫杉醇+铂类)方案]绝大多数患者可获得缓解，但约70%的患者仍有复发[1]。因此不论是卵巢癌术后还是晚期卵巢癌及复发的卵巢癌药物治疗是很关键的。国内外学者就卵巢癌的化疗问题做了广泛研究，本文就近年来紫杉醇类、铂类、拓扑替康、促性腺激素释放激素类似物治疗卵巢癌的作用机制，给药方式及研究进展做一综述。
, http://www.100md.com
1 紫杉醇类联合铂类在卵巢癌治疗中的应用
1.1 紫杉醇的作用机理
紫杉醇在细胞分裂时能与细胞微管结合，使细胞内形成稳定的微管束，以干扰细胞周期的G2有丝分裂，从而抑制肿瘤细胞的生长。也作用于巨噬细胞上的肿瘤坏死因子(TNF)受体，促使释放白细胞介素IL-1、TNF-2、IL-6、干扰素IFN-1、IFN-2，对肿瘤细胞起杀伤和抑制作用。紫杉醇主要在肝脏代谢，随胆汁进入肠道，经粪便排出体外。经肾清除只占总清除的1%～8%，肾功能不全者一般不影响紫杉醇的使用[2]。
1.2 奥沙利铂的作用机理
奥沙利铂同DDP相似，其主要作用机制是通过DNA复合体的形式来介导的。当铂化合物进入细胞时，一个氯离子发生了解离形成一个反应性单水氯化合物，它迅速与DNA嘌呤第7位氯原子反应形成单一复合体，紧接第二氯离子的解离使暂时形成的单体转化为多种稳定的双复合体。由于链内复合体是数量最多的复合体，且能阻止DNA复制和转录，因此被认为是主要的细胞毒损伤[3]。
, 百拇医药
1.3 治疗方法
第一天用紫杉醇135mg/㎡静脉点滴3小时内输完；第二天用奥沙利铂150mg/m2静脉点滴3小时内输完，完成一疗程，隔3周重复，至少4疗程。
紫杉醇与奥沙利铂联合化疗方案在治疗晚期卵巢上皮性癌疗效是肯定的，毒副反应较轻；缺点是费用高。适于有一定经济基础，对其他方案化疗反应大，有潜在肝、肾功能不良或年老体弱，多次化疗后，恶性度高的患者[4]。
2 拓扑替康在卵巢癌治疗中的应用
2.1 作用机制
拓扑替康是细胞内DNA拓扑异构酶I(Topo-I)的特异性抑制剂，通过影响Topo-I的作用而抑制细胞的复制。Topo-I能够切开引起双链DNA中引起超螺旋的DNA单链，使DNA沿螺旋轴解螺旋的方向转动，并在重新封闭切口后从DNA上分离开。解旋后的DNA由于空间构型的改变更容易进入转录装置而进行下一步的复制。拓扑替康可以与Topo-I和DNA形成三重复合物，抑制Topo-I与DNA的分离。当DNA移动的复制叉与该复合物相遇时，复制停止，复制叉断裂，最终产生细胞死亡。由于拓扑替康具有独特的作用位点，故不易产生多药耐药，具有广谱的抗肿瘤作用[5]。
, 百拇医药
2.2 结论与展望
拓扑替康作为一种新的拓扑异构酶I抑制剂，与铂类药物和紫杉醇无交叉耐药，对卵巢癌，尤其是经铂类药物和紫杉醇化疗失败的卵巢癌具有肯定的疗效；而且副作用少，耐受性较好，使卵巢癌患者的生存率和生存质量明显提高，正逐渐成为卵巢癌治疗中最重要的化疗药物之一。其今后的研究方向主要集中在以下几方面：(1)扩大抗癌谱，用于更多种恶性肿瘤的治疗，近期研究表明其对复发难治的宫颈癌有一定疗效；(2)改变剂型和给药方式，进一步提高疗效而降低毒性；(3)设计新的联合化疗方案，把拓扑替康推向一线治疗。
3 促性腺激素释放激素类似物在卵巢癌治疗中的应用
3.1 作用机制
3.1.1 抑制下丘脑—垂体—性腺轴，抑制LH、FSH释放，继而降低血中雌孕激素水平，抑制肿瘤的生长。
, 百拇医药
3.1.2 直接作用于卵巢癌细胞。(1)自调节作用，卵巢癌细胞能自分泌和旁分泌GnRH, GnRHa通过干扰其自分泌和旁分泌作用而抑制肿瘤细胞生长。(2)诱导细胞凋亡。(3)干扰细胞信号转导。(4)抑制溶血磷脂酸功能。
3.2 结论与展望
GnRHa用药方便、毒副作用小，治疗GnRHR阳性或者对GnRHa敏感的卵巢癌有一定疗效。此外，利用GnRHa对受体的靶效应可以提高化疗药物的功效、减少毒副作用。因此，对于那些手术、各种化疗方案都治疗无效的顽固性卵巢癌患者或对化疗药物不能耐受的患者，GnRHa内分泌治疗不失为一种有价值的补救措施[6]。
4 新辅助化疗在晚期卵巢癌治疗中的应用
4.1 治疗方法
化疗方案：主要为PC方案(顺铂75mg/㎡，环磷酰胺750 mg/㎡，第一天给药)和PT方案(顺铂75mg/㎡，紫杉醇135 mg/㎡，第一天给药)，均为21-28d重复。术前化疗3-6个周期，化疗结束后2-3周行肿瘤细胞减灭术，术后化疗2-6个周期。
, 百拇医药
4.2 结论与展望
新辅助化疗是晚期卵巢癌的一种新的治疗策略。与传统的肿瘤减灭术联合辅助化疗比较，新辅助化疗可提高外科手术最佳减灭率，缩小切除范围，改善术后生活质量。新辅助化疗主要通过术前化疗，使肿瘤与周围组织的粘连减少，缩小肿瘤体积，降低肿瘤分期，提高手术的成功率，降低手术并发症和死亡率。控制胸腹水，缩短手术时间，减少术中出血量，使肿瘤细胞进入“休眠状态”，减少手术时因挤压、机械等原因引起的肿瘤扩散、种植，减少术后复发。虽然未能明确新辅助化疗是否能改善生存率，但对于先期手术不能达到最佳减灭术或不能进行手术的晚期卵巢癌患者，仍是重要的治疗策略。因此，有必要进一步大样本研究新辅助化疗对卵巢癌患者的生存时间、并发症、治疗相关的死亡率、生存质量等方面的影响，明确其在卵巢癌治疗中的作用和意义[7]。
5 腹腔热灌注化疗在卵巢癌在治疗中的应用
5.1 腹腔化疗的优势
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腹腔化疗的优势为：(1)抗癌药物对肿瘤细胞的毒性作用不仅取决于药物本身的作用机制，而且与药物接触肿瘤的浓度和时间有关，即与药物浓度时间曲线下面积(ACU)有关，IPC在肿瘤部位直接提高抗癌药物浓度，使腹腔内游离癌细胞(FCC)和术后残存的微小癌灶直接浸泡在高浓度的化疗药中，而且腹腔内用药代谢较慢，高药物浓度保持时间长；(2)大容量腹腔持续灌注通过机械冲洗作用减少残留癌灶再种植的机会；(3)抗癌药大部分经门静脉吸收入肝脏，有利于门静脉内癌细胞和肝实质内微小转移灶的治疗；(4)肝脏的解毒作用减少了体循环内药物的毒性作用，提高了药物最大耐受量。
5.2 腹腔热灌注化疗的实施方法
实施方式可以分为两大类：非侵入性和侵入性(1)非侵入性IPHC是指术后行单次腹腔穿刺化疗并联合微波热疗仪、射频热疗机、超声热疗仪等加热仪器体外加热。具体方法如下：常规行腹腔穿刺，有腹水者先放尽腹水，然后将预热好的药液注入腹腔，同时体外给予加热仪器照射腹部以维持腹腔内温度。目前多数学者采用IPHC并微波体外加热，对无禁忌症的晚期腹腔转移恶性肿瘤患者是值得推广的方法。(2)侵入性IPHC是指术中行肿瘤细胞减灭术后即行热灌注化疗。加热的装置常用的有HYG型恒温药灌注仪、NK-1单机电脑型热灌注化疗机和RHL-2000A型热灌注化疗机等，由加热水浴箱、热交换器、可调转速(流量)灌注泵、电子测温传感器和热灌注导管系统所组成。患者在接受满意的肿瘤细胞减灭术后，关腹前在左右膈下及盆腔Douglas窝放置硅胶管各一根，从左右膈下管同时灌注，从盆腔排出灌注液，在输入端和引流端置热探头测温传感器监控流入和流出液温度[8]。, http://www.100md.com(冯丽艳)
【关键词】卵巢癌 药物治疗 研究进展
中图分类号：R737.31 文献标识码：B 文章编号：1005-0515(2011)3-362-03
卵巢癌在女性生殖道恶性肿瘤中占第2位，但是妇科恶性肿瘤中预后最差，病死率最高的肿瘤，因其深居盆腔，发现时约70%患者已达晚期，尽管经过标准的一线治疗[手术+PT(紫杉醇+铂类)方案]绝大多数患者可获得缓解，但约70%的患者仍有复发[1]。因此不论是卵巢癌术后还是晚期卵巢癌及复发的卵巢癌药物治疗是很关键的。国内外学者就卵巢癌的化疗问题做了广泛研究，本文就近年来紫杉醇类、铂类、拓扑替康、促性腺激素释放激素类似物治疗卵巢癌的作用机制，给药方式及研究进展做一综述。
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1 紫杉醇类联合铂类在卵巢癌治疗中的应用
1.1 紫杉醇的作用机理
紫杉醇在细胞分裂时能与细胞微管结合，使细胞内形成稳定的微管束，以干扰细胞周期的G2有丝分裂，从而抑制肿瘤细胞的生长。也作用于巨噬细胞上的肿瘤坏死因子(TNF)受体，促使释放白细胞介素IL-1、TNF-2、IL-6、干扰素IFN-1、IFN-2，对肿瘤细胞起杀伤和抑制作用。紫杉醇主要在肝脏代谢，随胆汁进入肠道，经粪便排出体外。经肾清除只占总清除的1%～8%，肾功能不全者一般不影响紫杉醇的使用[2]。
1.2 奥沙利铂的作用机理
奥沙利铂同DDP相似，其主要作用机制是通过DNA复合体的形式来介导的。当铂化合物进入细胞时，一个氯离子发生了解离形成一个反应性单水氯化合物，它迅速与DNA嘌呤第7位氯原子反应形成单一复合体，紧接第二氯离子的解离使暂时形成的单体转化为多种稳定的双复合体。由于链内复合体是数量最多的复合体，且能阻止DNA复制和转录，因此被认为是主要的细胞毒损伤[3]。
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1.3 治疗方法
第一天用紫杉醇135mg/㎡静脉点滴3小时内输完；第二天用奥沙利铂150mg/m2静脉点滴3小时内输完，完成一疗程，隔3周重复，至少4疗程。
紫杉醇与奥沙利铂联合化疗方案在治疗晚期卵巢上皮性癌疗效是肯定的，毒副反应较轻；缺点是费用高。适于有一定经济基础，对其他方案化疗反应大，有潜在肝、肾功能不良或年老体弱，多次化疗后，恶性度高的患者[4]。
2 拓扑替康在卵巢癌治疗中的应用
2.1 作用机制
拓扑替康是细胞内DNA拓扑异构酶I(Topo-I)的特异性抑制剂，通过影响Topo-I的作用而抑制细胞的复制。Topo-I能够切开引起双链DNA中引起超螺旋的DNA单链，使DNA沿螺旋轴解螺旋的方向转动，并在重新封闭切口后从DNA上分离开。解旋后的DNA由于空间构型的改变更容易进入转录装置而进行下一步的复制。拓扑替康可以与Topo-I和DNA形成三重复合物，抑制Topo-I与DNA的分离。当DNA移动的复制叉与该复合物相遇时，复制停止，复制叉断裂，最终产生细胞死亡。由于拓扑替康具有独特的作用位点，故不易产生多药耐药，具有广谱的抗肿瘤作用[5]。
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2.2 结论与展望
拓扑替康作为一种新的拓扑异构酶I抑制剂，与铂类药物和紫杉醇无交叉耐药，对卵巢癌，尤其是经铂类药物和紫杉醇化疗失败的卵巢癌具有肯定的疗效；而且副作用少，耐受性较好，使卵巢癌患者的生存率和生存质量明显提高，正逐渐成为卵巢癌治疗中最重要的化疗药物之一。其今后的研究方向主要集中在以下几方面：(1)扩大抗癌谱，用于更多种恶性肿瘤的治疗，近期研究表明其对复发难治的宫颈癌有一定疗效；(2)改变剂型和给药方式，进一步提高疗效而降低毒性；(3)设计新的联合化疗方案，把拓扑替康推向一线治疗。
3 促性腺激素释放激素类似物在卵巢癌治疗中的应用
3.1 作用机制
3.1.1 抑制下丘脑—垂体—性腺轴，抑制LH、FSH释放，继而降低血中雌孕激素水平，抑制肿瘤的生长。
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3.1.2 直接作用于卵巢癌细胞。(1)自调节作用，卵巢癌细胞能自分泌和旁分泌GnRH, GnRHa通过干扰其自分泌和旁分泌作用而抑制肿瘤细胞生长。(2)诱导细胞凋亡。(3)干扰细胞信号转导。(4)抑制溶血磷脂酸功能。
3.2 结论与展望
GnRHa用药方便、毒副作用小，治疗GnRHR阳性或者对GnRHa敏感的卵巢癌有一定疗效。此外，利用GnRHa对受体的靶效应可以提高化疗药物的功效、减少毒副作用。因此，对于那些手术、各种化疗方案都治疗无效的顽固性卵巢癌患者或对化疗药物不能耐受的患者，GnRHa内分泌治疗不失为一种有价值的补救措施[6]。
4 新辅助化疗在晚期卵巢癌治疗中的应用
4.1 治疗方法
化疗方案：主要为PC方案(顺铂75mg/㎡，环磷酰胺750 mg/㎡，第一天给药)和PT方案(顺铂75mg/㎡，紫杉醇135 mg/㎡，第一天给药)，均为21-28d重复。术前化疗3-6个周期，化疗结束后2-3周行肿瘤细胞减灭术，术后化疗2-6个周期。
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4.2 结论与展望
新辅助化疗是晚期卵巢癌的一种新的治疗策略。与传统的肿瘤减灭术联合辅助化疗比较，新辅助化疗可提高外科手术最佳减灭率，缩小切除范围，改善术后生活质量。新辅助化疗主要通过术前化疗，使肿瘤与周围组织的粘连减少，缩小肿瘤体积，降低肿瘤分期，提高手术的成功率，降低手术并发症和死亡率。控制胸腹水，缩短手术时间，减少术中出血量，使肿瘤细胞进入“休眠状态”，减少手术时因挤压、机械等原因引起的肿瘤扩散、种植，减少术后复发。虽然未能明确新辅助化疗是否能改善生存率，但对于先期手术不能达到最佳减灭术或不能进行手术的晚期卵巢癌患者，仍是重要的治疗策略。因此，有必要进一步大样本研究新辅助化疗对卵巢癌患者的生存时间、并发症、治疗相关的死亡率、生存质量等方面的影响，明确其在卵巢癌治疗中的作用和意义[7]。
5 腹腔热灌注化疗在卵巢癌在治疗中的应用
5.1 腹腔化疗的优势
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腹腔化疗的优势为：(1)抗癌药物对肿瘤细胞的毒性作用不仅取决于药物本身的作用机制，而且与药物接触肿瘤的浓度和时间有关，即与药物浓度时间曲线下面积(ACU)有关，IPC在肿瘤部位直接提高抗癌药物浓度，使腹腔内游离癌细胞(FCC)和术后残存的微小癌灶直接浸泡在高浓度的化疗药中，而且腹腔内用药代谢较慢，高药物浓度保持时间长；(2)大容量腹腔持续灌注通过机械冲洗作用减少残留癌灶再种植的机会；(3)抗癌药大部分经门静脉吸收入肝脏，有利于门静脉内癌细胞和肝实质内微小转移灶的治疗；(4)肝脏的解毒作用减少了体循环内药物的毒性作用，提高了药物最大耐受量。
5.2 腹腔热灌注化疗的实施方法
实施方式可以分为两大类：非侵入性和侵入性(1)非侵入性IPHC是指术后行单次腹腔穿刺化疗并联合微波热疗仪、射频热疗机、超声热疗仪等加热仪器体外加热。具体方法如下：常规行腹腔穿刺，有腹水者先放尽腹水，然后将预热好的药液注入腹腔，同时体外给予加热仪器照射腹部以维持腹腔内温度。目前多数学者采用IPHC并微波体外加热，对无禁忌症的晚期腹腔转移恶性肿瘤患者是值得推广的方法。(2)侵入性IPHC是指术中行肿瘤细胞减灭术后即行热灌注化疗。加热的装置常用的有HYG型恒温药灌注仪、NK-1单机电脑型热灌注化疗机和RHL-2000A型热灌注化疗机等，由加热水浴箱、热交换器、可调转速(流量)灌注泵、电子测温传感器和热灌注导管系统所组成。患者在接受满意的肿瘤细胞减灭术后，关腹前在左右膈下及盆腔Douglas窝放置硅胶管各一根，从左右膈下管同时灌注，从盆腔排出灌注液，在输入端和引流端置热探头测温传感器监控流入和流出液温度[8]。, http://www.100md.com(冯丽艳)
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