以上数据证实布托啡诺能通过激动κ阿片受体起药理作用,但是实际上布托啡诺通过μ阿片受体起的作用常常覆盖通过κ阿片受体所起的作用。但是在小鼠模型中,布托啡诺的药物耐受性主要还是通过κ阿片受体介导的。特别值得注意的是,与吗啡通过μ阿片受体介导细胞和分子耐受性的机制不同,布托啡诺相对的κ阿片受体药理作用是目前研究的热点。

    布托啡诺耐受引起的膜受体的改变、细胞内信号级联反应、基因表达越来越引起人们的关注。对于长时间接触布托啡诺的动物,κ阿片受体的变化可以代表细胞内的改变,布托啡诺引起的这种改变与其余κ阿片受体激动剂引起的变化一样,长时间注入布托啡诺的小鼠脑组织的κ阿片受体的构型会发生明显变化:即前皮层和纹状体组织会发生κ阿片受体的脱敏变化,具体表现为受体表达下调和对κ阿片受体拮抗剂的不敏感。这些现象提示布托啡诺引起耐受的同时κ阿片受体的构象发生了改变。有趣的是,在小鼠脑组织长期暴露在κ阿片受体激动剂U50488的作用下,脑组织特定和κ阿片受体高亲和力的位置的表达下降了,这与μ阿片受体和δ阿片受体强力激动剂布马佐辛的作用效果一致。腹腔注射U50488后即时,小鼠的一些特定脑组织如室旁的下丘脑核和髓质的肾上腺素能的细胞群的即早基因产物Fos的表达上调,但是经过5天的U50488腹腔注射对于上述部位的Fos基因以及行为学都没有检测到有统计学意义的变化,提示布托啡诺的药物耐受性不是通过U50488发生的,至少不是通过κ阿片受体而产生的 ......