那格列奈治疗伴有糖耐量异常的非酒精性脂肪性肝病的临床研究(2)
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3 讨论
NAFLD指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征，由甘油三酯在肝内过度贮积而引起。在整个人群中的发病率约占23%，其中约20%的NASH可进展为肝硬化，部分发生亚急性肝功能衰竭和肝细胞肝癌。目前认为NAFLD与肥胖、脂肪代谢紊乱、胰岛素抵抗、糖尿病、低度炎症反应等密切相关，是代谢综合征的肝脏表现。因NAFLD的发病机制尚不明确，临床上仍缺乏有效的治疗手段，保肝、抗氧化、改善胰岛素敏感性是当下研究的热点[4]。本实验观察到那格列奈对IGT患者的糖脂代谢紊乱有很好的治疗作用，同时对于合并NAFLD的肝脏声像亦有明显改善。
除血糖外IGT患者与糖尿病患者拥有相似的生化特征，表现为胰岛素抵抗、代偿性高胰岛素血症、高甘油三酯及低HDL血症，很多患者合并有NAFLD。胰岛素抵抗在NAFLD的发生和促进单纯性脂肪肝(NAFL)向NASH乃至肝纤维化转变的过程中都起到重要的作用。以氧化应激和脂质过氧化为中心的“二次打击”学说认为:胰岛素抵抗引起的脂质代谢异常是脂肪肝形成的第一次打击,脂肪组织胰岛素抵抗，外周脂肪组织动员，血浆 游离脂肪酸(FFA)浓度升高，肝脏摄取FFA增加，导致肝细胞脂质沉积；肝脏的胰岛素抵抗，导致肝糖原合成增加,胰岛素清除率下降，进而产生高糖血症和高胰岛素血症,其中高胰岛素血症可通过上调固醇调节元件结合蛋白(Sterol regulatory element binding protein，SREBP)表达进而上调乙酰CoA羧化酶来增加肝内FFA的合成，并可通过减少ApoB.100 的生成使极低密度脂蛋白(VLDL)合成或分泌障碍来增加甘油三酯的储积，上述因素最终导致肝细胞脂质堆积。而脂肪变性的肝细胞活力不足，并对内、外源性损害因素的敏感性增加，并为脂质过氧化提供反应基质[5]。随着胰岛素抵抗的发展，线粒体β氧化超载和活性氧(Reactive oxygen species，ROS)的大量产生，以及由此产生的氧化应激/脂质过氧化损伤及其相关事件，伴随上述因素的逐渐加重最终导致脂肪性肝炎。“二次打击”主要为活性氧导致脂质过氧化损伤及其相关事件，引起脂肪性肝炎，脂肪性肝炎持续存在，引起细胞外基质的生成过多，形成脂肪性肝纤维化和(或)肝硬化。那格列奈降低了血糖水平，改善了胰岛素抵抗，有可能切断了上述反应链，进而起到治疗作用。此外它还能上调肝脏PPAR-α和脂联素受体R2的mRNA的表达[6]。PPAR-α的激活可以增加肝脏脂肪酸的β-氧化；脂联素除了能增加肌肉中的脂肪酸氧化外还具有显著的抗炎效果，抑制与炎症反应紧密相关的核因子一κB的激活，抑制巨噬细胞的活性及巨噬细胞产生TNF-α，发挥抗炎作用，对肝细胞损伤有重要保护作用。
综上所述，那格列奈能有效缓解伴有糖耐量异常的非酒精性脂肪肝患者的临床症状，改善肝功能，降低血脂和胰岛素抵抗，改善脂肪肝声像图表现，可能成为治疗非酒精性脂肪肝的有效手段之一。
参考文献
[1] Browning J, Szczepaniak L, Dobbins R, et al. Prevalence of hepatic steatosis in an urban population in the United States: impact of ethnicity. Hepatology 2004，40:1387-95.
[2] 张家庆 .HOMA2-IR是个较好的胰岛素抵抗指数[J]中华内分泌代杂志,2005,21:304-305.
[3] 刘苏，曾欣，沈健伟等。左旋卡尼汀治疗非酒精性脂肪肝病的临床评价[J]胃肠病学和肝病学杂志 ......
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