重症急性胰腺炎促炎因子、内毒素、C肽、胰高血糖素的研究进展(1)
[关键词] 急性胰腺炎； 促炎因子； SAP； TNF； PAF
[中图分类号] R657.5+1 [文献标识码] A [文章编号] 1005-0515(2011)-12-400-02
重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)是临床常见的急重症，常伴有明显的全身炎症反应及并发多器官损伤，其病死率可达10-20%[1]。目前其发病机制倾向于“胰腺胰酶自身消化”、“胰腺血循环障碍”、“白细胞过度激活”，三者相互影响，其中白细胞过度激活被认为是引起胰腺病情加重、多器官衰竭以致死亡的重要原因[2]。随着分子生物学进展，80年代后期Rind ornecht首先提出SAP发病机制的新见解，认为在SAP起始阶段，单核巨噬细胞和中性粒细胞等释放各种细胞因子、化学因子和白三烯等，导致全身性炎症反应综合征(SIRS)是SAP的主要特点[3]。
在重症急性胰腺炎早期，胰酶的活化、炎症介质细胞因子和氧自由基的诱生以及机体高凝状态引发的机体超强的炎症反应即系统性炎症反应综合征(SIRS)是造成人体器官损害和死亡的第一个“高峰”。而来自肠道细菌的严重感染和内毒素血症对细胞因子的诱生及弥漫性血管内凝血(DIC)的形成导致了后期病理生理的恶性循环，形成了死亡的第二个“高峰”[4]。近年来，国内外在重症急性胰腺炎时内毒素血症的发生机理，肠道细菌易位的机制以及对其的治疗手段方面研究有了很大发展。
, http://www.100md.com
重症胰腺炎(SAP)比轻型胰腺炎更易发生胰腺内分泌功能损伤，主要表现为继发糖尿病和糖耐量异常。近来研究表明胰腺内外分泌系统之间有很强的功能联系[5]胰腺内外分泌系统为结构与功能统一的整体。Virji等[6]认为AP的主要病理改变在腺泡，胰岛的破坏可能继发于外分泌系统的变化。Sheverdin[7]亦研究发现，急性胰腺炎时胰腺组织结构被破坏，胰腺内分泌细胞功能受到影响，早期血清胰岛素和胰高糖素升高4-5倍。由此证实，急性胰腺炎尤其重症急性胰腺炎胰岛内分泌细胞受到破坏。Zalewski等[8]测定4O例急性胰腺炎病人血中胰岛素、C肽水平，评估B细胞功能。结果表明，胰腺炎常常导致胰岛B细胞功能受损。与Kasperska-Czyzyk等[9]的研究结果相一致。
本文就重症急性胰腺炎时促炎因子、内毒素易位、C肽、胰高血糖素的研究现状及进展综述如下。
1 促炎因子
1.1 细胞因子 是一组低分子量蛋白质,用于细胞之间的信息传递,被大多数细胞包括单核和巨噬细胞合成和释放。每一种细胞因子拥有特殊的氨基酸序列结构和高亲和性细胞表面受体[10]。目前已经明确的促炎症细胞因子主要有肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、血小板活化因子(PAF)、白介素IL-1β、IL-6、IL-8、细胞间粘附分子-1(ICAM-1)、P物质及补体成分C5a等[11-12]。
, http://www.100md.com
1.2 TNF 是一种多肽，分子量为17KD，该物质生物活性作用广泛，除有抗肿瘤抑制癌基因表达外，近年研究发现它是一种传递急性时相反应信号的重要介质，能与体内多种细胞的特异性受体结合，造成多器官系统功能损害和细胞代谢障碍。其主要作用包括：激活白细胞，刺激它们粘附于内皮细胞；增加白细胞吞噬能力；刺激内皮细胞分泌促凝物质，减少内皮细胞血栓调理素的表达，从而诱发败血症休克时的凝血。
1.3 血小板活化因子(PAF) 是具有广泛生物学活性的内源性炎症介质，分子量为1100，当机体受外界刺激时,磷脂酶A2水解细胞膜生成PAF前体,经乙酰化产生PAF。PAF是一种强力的炎症介质,也是一种具有生物呼吸功能的低分子磷脂,可引起血小板和中性粒细胞积聚、毛细血管通透性增加、肠道细菌移位、消化道出血以及肺组织损伤。
1.4 IL-1分子量为15-17KD,根据其分子结构和等电点的差异可分为α和β两种类型 IL-1β主要作用是诱发细胞间粘附分子-1(ICAM-1)和内皮细胞白细胞粘附分子-1(ELAM-1)的产生,激活中性粒细胞,使之粘附并脱颗粒,释放出氧自由基和蛋白水解酶。
, http://www.100md.com
1.5 IL-6是一种分子量为21-26KD,由212个氨基酸组成的多功能糖蛋白 它是一种多功能的细胞因子，在体内具有广泛的生物学效应。IL-6通过促进肝脏释放抗炎症介质作用的保护性蛋白，诱发急性期反应。IL-6协调IL-1，促进B细胞分化和抗体产生，促进急性期反应[13]。
1.6 白介素-8(IL-8)主要来源于单核细胞、组织巨噬细胞、淋巴细胞、中性粒细胞、内皮细胞、成纤维细胞、软骨细胞等[14] IL-8是一种能激活中性粒细胞的趋化性细胞因子，是一种具有内源性白细胞趋化性和活化性作用的碱基-肝素结合性蛋白质。IL-8对中性粒细胞有激活作用，可以诱导其变形、趋化、脱颗粒、胞浆内钙短暂上升、合成生物活性脂类、整合素上调、以及呼吸爆发等[15]。
1.7 重症急性胰腺炎时促炎因子的变化 SAP时，由于机体处于应激和休克状态，肠道作为机体应激的中心器官之一，肠粘膜缺血缺氧及其随后发生的缺血-再灌注损伤、各种细胞因子和炎性介质的释放造成肠粘膜缺血、损伤、萎缩，肠道屏障严重受损，肠道通透性增加。过高的细胞因子直接或激发链式反应产生更多的细胞因子、炎性介质破坏肠粘膜上皮细胞，加重肠粘膜微循环的障碍，导致肠粘膜缺血、萎缩、绒毛坏死脱落，肠道屏障受损，通透性增加，肠道细菌和内毒素移位，经淋巴、血液循环，引起肠源性感染的发生[16]。继发感染后，胰腺炎症组织中业已活化的中性粒细胞和巨噬细胞在受到移位的内毒素和细菌的“攻击”后，释放大量的细胞因子、炎性介质、蛋白酶类和氧自由基等细胞“毒性因子”。一方面加重肠粘膜屏障本身的炎性损伤，促进细菌和内毒素的移位，形成恶性循环；另一方面，细胞因子进入血液循环，产生持续性炎症反应，并不断自我增强，构成“第二次攻击”，促进SIRS和MODS的发生[17]。
, 百拇医药
2 重症急性胰腺炎时内毒素血症的研究
2.1 内毒素的基本结构及生物学效应 内毒素(endotoxin)是革兰氏阴性(G-)菌细胞壁的结构成分，这些成分在细菌存活时不分泌至体外,仅在细菌自溶或人工裂解后才释放出来。内毒素的主要成分是脂多糖(Lipopolysaccharide LPS)，经细胞壁合成后被转运到细胞表面构成细胞壁外膜的组成成分，在细菌死亡溶馈后从细胞结构中释放出来，通常LPS以完整的形式存在于细菌外膜上，当其从菌体上游离下来成为可溶性的游离LPS时具有广泛的生物活性，其活性是细胞壁上内毒素的50-100倍。国内外研究均证实内毒素的生物活性有以下几个方面:1)作为外源性致热源作用于粒细胞和单核细胞等使之产生内源性致热源,引起发热。2)激活血管活性物质的释放,使末梢血管扩张,通透性升高,静脉回流减少,心脏输出量减少,导致低血压并发生休克。3)因组织供血不足缺氧导致代谢性酸中毒。4)活化凝血因子Ⅻ,导致弥散性血管内凝血(DIC)的发生。5)引起施瓦兹曼现象(Shwartzman phenomenon)[18]。内毒素的生物学活性尤其在体内表现错综复杂，有时临床表现为数种活性综合作用的结果。
, http://www.100md.com
2.2 重症急性胰腺炎时内毒素血症的发生机制 重症急性胰腺炎时内毒素首先来源于肠道，即内毒素血症是肠源性的，其发生的机制可能为:1)重症急性胰腺炎时由于应激反应，腹腔神经丛受刺激和炎症渗液直接作用于肠管，导致不同程度的肠运动功能减弱，严重时出现肠麻痹，促使组织胺，5-羟色胺等物质释放，影响肠壁血管的通透性，使内毒素吸收增加。同时肠内容物的停滞和细菌发酵产气增加了肠内压力，导致粘膜血流减少和粘膜破损，从而出现内毒素血症[19]。2)重症急性胰腺炎时肠道运动障碍引起肠内容物的停滞，细菌过渡生长，菌群失调和细菌易位，并有利于细菌黏附在肠上皮细胞表面，进而穿透上皮进入体内。3)血中的内毒素又可以激活单核-巨噬细胞系统，由此产生各种炎性细胞，炎症介质介导的炎症反应可进一步加重肠粘膜的损伤，并使肠上皮细胞增殖停止，修复延迟，内毒素和细菌易侵入体内，促进内毒素血症的发生。, 百拇医药(吉丽 冉隆武 高彤 马丽辉 王俊义 罗玲 苏光 张军英)
[中图分类号] R657.5+1 [文献标识码] A [文章编号] 1005-0515(2011)-12-400-02
重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)是临床常见的急重症，常伴有明显的全身炎症反应及并发多器官损伤，其病死率可达10-20%[1]。目前其发病机制倾向于“胰腺胰酶自身消化”、“胰腺血循环障碍”、“白细胞过度激活”，三者相互影响，其中白细胞过度激活被认为是引起胰腺病情加重、多器官衰竭以致死亡的重要原因[2]。随着分子生物学进展，80年代后期Rind ornecht首先提出SAP发病机制的新见解，认为在SAP起始阶段，单核巨噬细胞和中性粒细胞等释放各种细胞因子、化学因子和白三烯等，导致全身性炎症反应综合征(SIRS)是SAP的主要特点[3]。
在重症急性胰腺炎早期，胰酶的活化、炎症介质细胞因子和氧自由基的诱生以及机体高凝状态引发的机体超强的炎症反应即系统性炎症反应综合征(SIRS)是造成人体器官损害和死亡的第一个“高峰”。而来自肠道细菌的严重感染和内毒素血症对细胞因子的诱生及弥漫性血管内凝血(DIC)的形成导致了后期病理生理的恶性循环，形成了死亡的第二个“高峰”[4]。近年来，国内外在重症急性胰腺炎时内毒素血症的发生机理，肠道细菌易位的机制以及对其的治疗手段方面研究有了很大发展。
, http://www.100md.com
重症胰腺炎(SAP)比轻型胰腺炎更易发生胰腺内分泌功能损伤，主要表现为继发糖尿病和糖耐量异常。近来研究表明胰腺内外分泌系统之间有很强的功能联系[5]胰腺内外分泌系统为结构与功能统一的整体。Virji等[6]认为AP的主要病理改变在腺泡，胰岛的破坏可能继发于外分泌系统的变化。Sheverdin[7]亦研究发现，急性胰腺炎时胰腺组织结构被破坏，胰腺内分泌细胞功能受到影响，早期血清胰岛素和胰高糖素升高4-5倍。由此证实，急性胰腺炎尤其重症急性胰腺炎胰岛内分泌细胞受到破坏。Zalewski等[8]测定4O例急性胰腺炎病人血中胰岛素、C肽水平，评估B细胞功能。结果表明，胰腺炎常常导致胰岛B细胞功能受损。与Kasperska-Czyzyk等[9]的研究结果相一致。
本文就重症急性胰腺炎时促炎因子、内毒素易位、C肽、胰高血糖素的研究现状及进展综述如下。
1 促炎因子
1.1 细胞因子 是一组低分子量蛋白质,用于细胞之间的信息传递,被大多数细胞包括单核和巨噬细胞合成和释放。每一种细胞因子拥有特殊的氨基酸序列结构和高亲和性细胞表面受体[10]。目前已经明确的促炎症细胞因子主要有肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、血小板活化因子(PAF)、白介素IL-1β、IL-6、IL-8、细胞间粘附分子-1(ICAM-1)、P物质及补体成分C5a等[11-12]。
, http://www.100md.com
1.2 TNF 是一种多肽，分子量为17KD，该物质生物活性作用广泛，除有抗肿瘤抑制癌基因表达外，近年研究发现它是一种传递急性时相反应信号的重要介质，能与体内多种细胞的特异性受体结合，造成多器官系统功能损害和细胞代谢障碍。其主要作用包括：激活白细胞，刺激它们粘附于内皮细胞；增加白细胞吞噬能力；刺激内皮细胞分泌促凝物质，减少内皮细胞血栓调理素的表达，从而诱发败血症休克时的凝血。
1.3 血小板活化因子(PAF) 是具有广泛生物学活性的内源性炎症介质，分子量为1100，当机体受外界刺激时,磷脂酶A2水解细胞膜生成PAF前体,经乙酰化产生PAF。PAF是一种强力的炎症介质,也是一种具有生物呼吸功能的低分子磷脂,可引起血小板和中性粒细胞积聚、毛细血管通透性增加、肠道细菌移位、消化道出血以及肺组织损伤。
1.4 IL-1分子量为15-17KD,根据其分子结构和等电点的差异可分为α和β两种类型 IL-1β主要作用是诱发细胞间粘附分子-1(ICAM-1)和内皮细胞白细胞粘附分子-1(ELAM-1)的产生,激活中性粒细胞,使之粘附并脱颗粒,释放出氧自由基和蛋白水解酶。
, http://www.100md.com
1.5 IL-6是一种分子量为21-26KD,由212个氨基酸组成的多功能糖蛋白 它是一种多功能的细胞因子，在体内具有广泛的生物学效应。IL-6通过促进肝脏释放抗炎症介质作用的保护性蛋白，诱发急性期反应。IL-6协调IL-1，促进B细胞分化和抗体产生，促进急性期反应[13]。
1.6 白介素-8(IL-8)主要来源于单核细胞、组织巨噬细胞、淋巴细胞、中性粒细胞、内皮细胞、成纤维细胞、软骨细胞等[14] IL-8是一种能激活中性粒细胞的趋化性细胞因子，是一种具有内源性白细胞趋化性和活化性作用的碱基-肝素结合性蛋白质。IL-8对中性粒细胞有激活作用，可以诱导其变形、趋化、脱颗粒、胞浆内钙短暂上升、合成生物活性脂类、整合素上调、以及呼吸爆发等[15]。
1.7 重症急性胰腺炎时促炎因子的变化 SAP时，由于机体处于应激和休克状态，肠道作为机体应激的中心器官之一，肠粘膜缺血缺氧及其随后发生的缺血-再灌注损伤、各种细胞因子和炎性介质的释放造成肠粘膜缺血、损伤、萎缩，肠道屏障严重受损，肠道通透性增加。过高的细胞因子直接或激发链式反应产生更多的细胞因子、炎性介质破坏肠粘膜上皮细胞，加重肠粘膜微循环的障碍，导致肠粘膜缺血、萎缩、绒毛坏死脱落，肠道屏障受损，通透性增加，肠道细菌和内毒素移位，经淋巴、血液循环，引起肠源性感染的发生[16]。继发感染后，胰腺炎症组织中业已活化的中性粒细胞和巨噬细胞在受到移位的内毒素和细菌的“攻击”后，释放大量的细胞因子、炎性介质、蛋白酶类和氧自由基等细胞“毒性因子”。一方面加重肠粘膜屏障本身的炎性损伤，促进细菌和内毒素的移位，形成恶性循环；另一方面，细胞因子进入血液循环，产生持续性炎症反应，并不断自我增强，构成“第二次攻击”，促进SIRS和MODS的发生[17]。
, 百拇医药
2 重症急性胰腺炎时内毒素血症的研究
2.1 内毒素的基本结构及生物学效应 内毒素(endotoxin)是革兰氏阴性(G-)菌细胞壁的结构成分，这些成分在细菌存活时不分泌至体外,仅在细菌自溶或人工裂解后才释放出来。内毒素的主要成分是脂多糖(Lipopolysaccharide LPS)，经细胞壁合成后被转运到细胞表面构成细胞壁外膜的组成成分，在细菌死亡溶馈后从细胞结构中释放出来，通常LPS以完整的形式存在于细菌外膜上，当其从菌体上游离下来成为可溶性的游离LPS时具有广泛的生物活性，其活性是细胞壁上内毒素的50-100倍。国内外研究均证实内毒素的生物活性有以下几个方面:1)作为外源性致热源作用于粒细胞和单核细胞等使之产生内源性致热源,引起发热。2)激活血管活性物质的释放,使末梢血管扩张,通透性升高,静脉回流减少,心脏输出量减少,导致低血压并发生休克。3)因组织供血不足缺氧导致代谢性酸中毒。4)活化凝血因子Ⅻ,导致弥散性血管内凝血(DIC)的发生。5)引起施瓦兹曼现象(Shwartzman phenomenon)[18]。内毒素的生物学活性尤其在体内表现错综复杂，有时临床表现为数种活性综合作用的结果。
, http://www.100md.com
2.2 重症急性胰腺炎时内毒素血症的发生机制 重症急性胰腺炎时内毒素首先来源于肠道，即内毒素血症是肠源性的，其发生的机制可能为:1)重症急性胰腺炎时由于应激反应，腹腔神经丛受刺激和炎症渗液直接作用于肠管，导致不同程度的肠运动功能减弱，严重时出现肠麻痹，促使组织胺，5-羟色胺等物质释放，影响肠壁血管的通透性，使内毒素吸收增加。同时肠内容物的停滞和细菌发酵产气增加了肠内压力，导致粘膜血流减少和粘膜破损，从而出现内毒素血症[19]。2)重症急性胰腺炎时肠道运动障碍引起肠内容物的停滞，细菌过渡生长，菌群失调和细菌易位，并有利于细菌黏附在肠上皮细胞表面，进而穿透上皮进入体内。3)血中的内毒素又可以激活单核-巨噬细胞系统，由此产生各种炎性细胞，炎症介质介导的炎症反应可进一步加重肠粘膜的损伤，并使肠上皮细胞增殖停止，修复延迟，内毒素和细菌易侵入体内，促进内毒素血症的发生。, 百拇医药(吉丽 冉隆武 高彤 马丽辉 王俊义 罗玲 苏光 张军英)