酶抑制剂筛选的研究进展(1)
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中图分类号：R97 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2007)03-0117-03
20世纪60年代初，Umezawa提出了酶抑制的概念,从而将抗生素的研究扩大到酶抑制剂的新领域。酶抑制剂新药发现的途径：一是来源于天然化合物，包括动植物和各种微生物等，二是化学合成物。在目前上市的药物中，以受体为作用靶点的药物占52%，以酶为靶点的药物占22%，以离子通道为靶点的药物占6%，以核酸为靶点的药物占3%。因此，酶抑制剂的开发是新药来源的一个主要途径。以酶为靶点开发新药存在巨大潜力，今后很长一段时间仍然是发现新药的重要着手点。
1 我国酶抑制剂筛选的进展
我国对酶抑制剂的研究起步较晚，始于20世纪70年代末，但是我国进行有计划、有规模的筛选还不到10年，以前的工作没有成规模的化学合成作基础，筛选分散，随机性大。只有最近一些年来，随着高通量筛选和组合化学及组合生物合成技术的结合，规模化筛选药物得到了极大的发展，国内许多单位相继开展了酶抑制剂的筛选工作，福建省微生物研究所、上海医药工业研究院、中国医学科学院医药生物技术研究所、四川抗生素研究所等对酶抑制剂进行了大量研究。国内最为显著的是对血脂调节剂HMG-CoA还原酶抑制剂的研究。高通量筛选技术的发展，是我国筛选酶抑制新药的重大突破，1998年，中国医学科学院药物研究所引进了国内第一台微量闪烁计数器(microplate scintillation & lurminescense counter)对96孔板进行快速的放射性活性测定，使放射免疫实验及放射配基实验自动化、微量化，实现了从整体动物模型向高通量筛选模型的转化，为酶抑制剂的大规模筛选奠定了基础。目前，国内利用高通量筛选每周可筛选数万个化合物。
2 酶抑制剂源
目前，酶抑制剂主要来源于植物、微生物和化学合成。微生物产生酶抑制剂是来源于微生物的初级代谢产物和次级代谢产物，研究最多的是放线菌，也是产生微生物药物最多的类群，其中最重要的是链霉菌属(streptomyces)；细菌、真菌也是酶抑制剂的重要药源微生物。除了传统的药源菌筛选分离外，研究人员的注意力更集中到了各种新的微生物类群中，如海洋微生物、极端微生物[1]。自然界植物种类丰富，但仅有不到10%被测定过某种生物活性，从植物中筛选酶抑制剂存在巨大的潜力，在未来相当长时间内仍是酶抑制剂新药的主要来源。植物源酶抑制剂筛选的难点就在于植物粗提物中“假阳性”结果太多，干扰真正有效成分的筛选，目前，国外对此采取了一系列措施，筛选前先通过纯化，采用提取物通过HPLC或固相萃取后结合质谱作出化合物指纹图谱库，与已有的经验数据库进行比较 ......
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