抗高血压药品的临床应用和研发进展(2)
本品直接作用于AT1受体亚型，具有高度选择性，可完全阻断健康志愿者灌注外源性AngⅡ的升压作用，抑制醛固酮分泌，阻止肾血流量降低。肾脏对本品高度敏感，低浓度即能有效增加肾血流量。本品长期给药无明显全身蓄积现象。
2.2 复合制剂
2.2.1 苯磺酸氨氯地平与缬沙坦复方
该产品是诺华公司的原研药,2007年1月获欧盟批准，相继在德英、瑞士上市，2007年6月在美国获FDA批准。该产品结合了钙抑制剂(CCB) 氨氯地平与血管紧张素受体抑制剂(ARB)缬沙坦的作用特点，这两种成分在各自类别药中都为处方量第一的降压药。
该品有良好的降压效果，且有良好的耐受性，副作用比单独使用氨氯地平显著减少。不良反应短暂轻微，常见的不良反应为水肿、鼻炎、上呼吸道感染、头晕，水肿发生率极低，尤其与氨氯地平单一治疗相比，可降低周围水肿的发生。
, http://www.100md.com
2.2.2 氨氯地平/贝那普利复方
该产品是诺华公司的原研药, 它不仅能增加降压作用，也可提高在靶器官保护方面的协调作用，且心率平稳，血压波动小，服药方便，毒副作用小。
2.3阿利克仑
ACEI阿利克仑为诺华公司的原研药,是被美国FDA于2007年批准的新一类降压药的首个药物，该品一天用药1次, 可显著控制24 h血压，与其它降压药联用可增强降压效果。在试验中使用批准的剂量耐受性良好，与空白对照相比最常发生的副作用为腹泻，其它发生率较低的副作用包括咳嗽与皮疹。
2.4 T-型钙通道阻滞剂米贝地尔
平滑肌细胞膜上的钙通道存在L型与T型两种亚型，过去临床均使用L型通道阻滞剂。T型钙通道存在于心脏起搏细胞，与心脏及血管的生长与重塑密切相关。在胚胎期，T型钙通道有显著表达，而在成年，除了肥厚的心肌和血管壁外鲜见表达。选择性T-通道阻滞剂米贝地尔，对T通道的作用是对L通道作用的30～100倍，能抑制蛋白激酶C(PKC)，阻断细胞的增殖信号，因而能强烈抑制血管重塑及平滑肌细胞增殖， 同时，能阻断去甲肾上腺素及内皮素对血管的收缩作用，甚至对PKC激动剂所致已收缩的血管起舒张作用，与L型钙阻滞剂相比，T通道阻滞剂具有高度血管选择性，扩张冠脉而缓解心绞痛;无负性肌力作用， 无反射性心动过速，并能减慢心率, 副作用小，尤其适用于高血压合并冠心病和心衰患者。
, 百拇医药
2.5 咪唑啉受体兴奋剂
在血压的中枢调节中，压力感受器发放的冲动投射到延髓腹外侧核、孤束核，通过调节交感神经的传出冲动而调节血压。过去认为该中枢只存在α2-受体。传统的中枢降压药可乐定是通过刺激α2-受体，导致交感神经传出活动下降而降压。α2-受体除与降压有关外， 还可产生嗜睡、口干等副作用。现代研究表明，α2-受体主要存在于孤束核与蓝斑核，而腹外侧核主要是I1-咪唑啉受体，只参与降压，不引起嗜睡，近端肾小管也存在I1-咪唑啉受体，受刺激后引起利钠作用。I1-咪唑啉受体兴奋剂为第二代中枢降压药，莫索尼定国内已有生产, 利美尼定目前仅从法国施维雅公司进口，这两个产品降压效果与可乐定相似，但副作用明显减轻。研究表明该类药物能有效抑制左心室肥厚，逆转血管重塑，抗心率失常，防止肾硬化，对血脂无不良影响，停药后无反跳现象。
2.6 神经肽Y抑制剂
神经肽Y(NPY)是一种含有36个氨基酸残基的多肽，在外周常与去甲肾上腺素共存于交感神经末梢。NPY有3种受体亚型(Y1、Y2和Y3)，广泛分布于中枢神经系统和外周多种组织和器官，参与多系统功能调节。心血管系统主要以Y1受体为主。NPY具有缩血管，增强内源性缩血管物质与抑制内源性舒血管物质的效应，可致血管平滑肌细胞增殖和心肌肥厚。在大脑主要以Y2受体为主，在海马区密度尤大，介导升压反应，Y1主要分布于皮层，介导降压反应，在SHR的孤束核中，Y2受体密度较WKY高25%。这些情况均提示NPY在高血压病发病中有相当重要的作用。NPY的拮抗剂有肽类和非肽类两种，前者的缺点是稳定性差，药效持续时间短。本类药物中较有前途的PP56是一种肌醇类似物，对突触后膜Y1和Y2受体均具有高度特异性的阻断作用，经证实具有降压作用。
, 百拇医药
2.7 K+通道开放剂
外周动脉的张力和管径大小受血管平滑肌细胞膜电位的影响，而膜电位又受钾通道的影响。 K+通道开放剂可增加K外流，导致细胞膜超极化，电压依赖性钙通道关闭， 减少胞外Ca2+ 内流，降低胞内游离Ca2+浓度，从而引起血管舒张。
K+通道开放剂对冠状动脉、 肾动脉乃至全身血管均具有强烈扩张作用， 是有效的抗高血压制剂，但能引起较强的反射性心动过速，合用β-阻滞剂可纠正这一情况。本类新药层出不穷，药理性质均有不同程度的改进。现已用于临床的药物有克罗卡林、尼可地尔和吡那地尔。
2.8 心钠素(ANP)及内肽酶抑制剂(NEP-i)
作为体内升压物质的天然拮抗剂，心钠素的药理特征几乎综合了各种降压药的特点，可通过其A型和B型受体激活腺苷酸环化酶，具有强大的利尿利钠和扩张血管作用。静脉灌注心钠素能产生明显的降压效果。心钠素的生物半衰期很短，主要受中性内肽酶的降解。中性内肽酶抑制剂能延长心钠素的半衰期， 提高血清心钠素、脑钠素、cAMP的浓度，降低血浆肾素水平。NEP-i与ACEI合用具有协同效果。已有小规模的临床试验证实它具有抗高血压作用， 有望成为抗高血压新药。心钠素C型受体介导心钠素从循环中清除，不具有激活腺苷酸环化酶的作用，其受体抑制剂同样具有延长心钠素的半衰期，增强其降压与利尿作用的特点。
, 百拇医药
2.9 降钙素基因相关肽(CGRP)
CGRP系降钙素基因表达的含37个氨基酸残基的多肽类血管活性物质，广泛分布于心血管、呼吸、消化、神经和内分泌系统中。在心血管系统中，CGRP与P物质存在于同一神经纤维中，一起释放。CGRP与相应的受体结合后，可通过激活腺苷酸环化酶引起cAMP升高，并可引起前列环素释放增加，具有强烈的血管舒张作用和正性肌力作用；抑制内皮素对血管平滑肌细胞的增殖促进作用。CGRP基因在DOC-盐高血压大鼠的神经中表达增高，而在SHR的神经组织中水平下降，高血压病人血浆的CGRP水平也降低。研究表明CGRP水平的下降可能是高血压维持和发展的重要因素。在多种高血压动物模型中，CGRP起着代偿性扩张血管的作用。CGRP特异性受体拮抗剂可引起剂量依赖性的升压反应。CGRP在心肌缺血预处理机制中起重要作用。目前有关CGRP的研究很多，有希望在不久的将来开发出一类具有广泛作用的强有力的心血管药物。
(收稿日期：2007-10-09), http://www.100md.com(郑燕敏)
2.2 复合制剂
2.2.1 苯磺酸氨氯地平与缬沙坦复方
该产品是诺华公司的原研药,2007年1月获欧盟批准，相继在德英、瑞士上市，2007年6月在美国获FDA批准。该产品结合了钙抑制剂(CCB) 氨氯地平与血管紧张素受体抑制剂(ARB)缬沙坦的作用特点，这两种成分在各自类别药中都为处方量第一的降压药。
该品有良好的降压效果，且有良好的耐受性，副作用比单独使用氨氯地平显著减少。不良反应短暂轻微，常见的不良反应为水肿、鼻炎、上呼吸道感染、头晕，水肿发生率极低，尤其与氨氯地平单一治疗相比，可降低周围水肿的发生。
, http://www.100md.com
2.2.2 氨氯地平/贝那普利复方
该产品是诺华公司的原研药, 它不仅能增加降压作用，也可提高在靶器官保护方面的协调作用，且心率平稳，血压波动小，服药方便，毒副作用小。
2.3阿利克仑
ACEI阿利克仑为诺华公司的原研药,是被美国FDA于2007年批准的新一类降压药的首个药物，该品一天用药1次, 可显著控制24 h血压，与其它降压药联用可增强降压效果。在试验中使用批准的剂量耐受性良好，与空白对照相比最常发生的副作用为腹泻，其它发生率较低的副作用包括咳嗽与皮疹。
2.4 T-型钙通道阻滞剂米贝地尔
平滑肌细胞膜上的钙通道存在L型与T型两种亚型，过去临床均使用L型通道阻滞剂。T型钙通道存在于心脏起搏细胞，与心脏及血管的生长与重塑密切相关。在胚胎期，T型钙通道有显著表达，而在成年，除了肥厚的心肌和血管壁外鲜见表达。选择性T-通道阻滞剂米贝地尔，对T通道的作用是对L通道作用的30～100倍，能抑制蛋白激酶C(PKC)，阻断细胞的增殖信号，因而能强烈抑制血管重塑及平滑肌细胞增殖， 同时，能阻断去甲肾上腺素及内皮素对血管的收缩作用，甚至对PKC激动剂所致已收缩的血管起舒张作用，与L型钙阻滞剂相比，T通道阻滞剂具有高度血管选择性，扩张冠脉而缓解心绞痛;无负性肌力作用， 无反射性心动过速，并能减慢心率, 副作用小，尤其适用于高血压合并冠心病和心衰患者。
, 百拇医药
2.5 咪唑啉受体兴奋剂
在血压的中枢调节中，压力感受器发放的冲动投射到延髓腹外侧核、孤束核，通过调节交感神经的传出冲动而调节血压。过去认为该中枢只存在α2-受体。传统的中枢降压药可乐定是通过刺激α2-受体，导致交感神经传出活动下降而降压。α2-受体除与降压有关外， 还可产生嗜睡、口干等副作用。现代研究表明，α2-受体主要存在于孤束核与蓝斑核，而腹外侧核主要是I1-咪唑啉受体，只参与降压，不引起嗜睡，近端肾小管也存在I1-咪唑啉受体，受刺激后引起利钠作用。I1-咪唑啉受体兴奋剂为第二代中枢降压药，莫索尼定国内已有生产, 利美尼定目前仅从法国施维雅公司进口，这两个产品降压效果与可乐定相似，但副作用明显减轻。研究表明该类药物能有效抑制左心室肥厚，逆转血管重塑，抗心率失常，防止肾硬化，对血脂无不良影响，停药后无反跳现象。
2.6 神经肽Y抑制剂
神经肽Y(NPY)是一种含有36个氨基酸残基的多肽，在外周常与去甲肾上腺素共存于交感神经末梢。NPY有3种受体亚型(Y1、Y2和Y3)，广泛分布于中枢神经系统和外周多种组织和器官，参与多系统功能调节。心血管系统主要以Y1受体为主。NPY具有缩血管，增强内源性缩血管物质与抑制内源性舒血管物质的效应，可致血管平滑肌细胞增殖和心肌肥厚。在大脑主要以Y2受体为主，在海马区密度尤大，介导升压反应，Y1主要分布于皮层，介导降压反应，在SHR的孤束核中，Y2受体密度较WKY高25%。这些情况均提示NPY在高血压病发病中有相当重要的作用。NPY的拮抗剂有肽类和非肽类两种，前者的缺点是稳定性差，药效持续时间短。本类药物中较有前途的PP56是一种肌醇类似物，对突触后膜Y1和Y2受体均具有高度特异性的阻断作用，经证实具有降压作用。
, 百拇医药
2.7 K+通道开放剂
外周动脉的张力和管径大小受血管平滑肌细胞膜电位的影响，而膜电位又受钾通道的影响。 K+通道开放剂可增加K外流，导致细胞膜超极化，电压依赖性钙通道关闭， 减少胞外Ca2+ 内流，降低胞内游离Ca2+浓度，从而引起血管舒张。
K+通道开放剂对冠状动脉、 肾动脉乃至全身血管均具有强烈扩张作用， 是有效的抗高血压制剂，但能引起较强的反射性心动过速，合用β-阻滞剂可纠正这一情况。本类新药层出不穷，药理性质均有不同程度的改进。现已用于临床的药物有克罗卡林、尼可地尔和吡那地尔。
2.8 心钠素(ANP)及内肽酶抑制剂(NEP-i)
作为体内升压物质的天然拮抗剂，心钠素的药理特征几乎综合了各种降压药的特点，可通过其A型和B型受体激活腺苷酸环化酶，具有强大的利尿利钠和扩张血管作用。静脉灌注心钠素能产生明显的降压效果。心钠素的生物半衰期很短，主要受中性内肽酶的降解。中性内肽酶抑制剂能延长心钠素的半衰期， 提高血清心钠素、脑钠素、cAMP的浓度，降低血浆肾素水平。NEP-i与ACEI合用具有协同效果。已有小规模的临床试验证实它具有抗高血压作用， 有望成为抗高血压新药。心钠素C型受体介导心钠素从循环中清除，不具有激活腺苷酸环化酶的作用，其受体抑制剂同样具有延长心钠素的半衰期，增强其降压与利尿作用的特点。
, 百拇医药
2.9 降钙素基因相关肽(CGRP)
CGRP系降钙素基因表达的含37个氨基酸残基的多肽类血管活性物质，广泛分布于心血管、呼吸、消化、神经和内分泌系统中。在心血管系统中，CGRP与P物质存在于同一神经纤维中，一起释放。CGRP与相应的受体结合后，可通过激活腺苷酸环化酶引起cAMP升高，并可引起前列环素释放增加，具有强烈的血管舒张作用和正性肌力作用；抑制内皮素对血管平滑肌细胞的增殖促进作用。CGRP基因在DOC-盐高血压大鼠的神经中表达增高，而在SHR的神经组织中水平下降，高血压病人血浆的CGRP水平也降低。研究表明CGRP水平的下降可能是高血压维持和发展的重要因素。在多种高血压动物模型中，CGRP起着代偿性扩张血管的作用。CGRP特异性受体拮抗剂可引起剂量依赖性的升压反应。CGRP在心肌缺血预处理机制中起重要作用。目前有关CGRP的研究很多，有希望在不久的将来开发出一类具有广泛作用的强有力的心血管药物。
(收稿日期：2007-10-09), http://www.100md.com(郑燕敏)