新型脂糖肽类抗生素盐酸特拉万素
2009年9月，Theravance和AsteUas药品两公司共同开发的盐酸特拉万素(telavancinhydrochloride/Vibativ)获得美国FDA批准，用于治疗成人复杂性皮肤和皮肤组织感染。盐酸特拉万素属脂糖肽类抗生素，为万古霉素(vancomyein)衍生物。本文简要介绍该新药的开发背景、研究数据、临床地位和市场潜力。
1 客观需求
近几十年来，作为院内获得性感染的主要原因，金黄色葡萄球菌等具有潜在致死性的病原体对抗生素的耐药现象渐趋常见。但目前临床上仅有数种新抗生素即Pfizer公司的利奈唑烷(Iinezolid/Zyvox)、Cubist公司的达托霉素(daptomycin/Cubicin)和Wyeth制药公司的替格环素(tigeeycline/Tygaeil)对此类耐药菌有活性。因此，临床对新型抗生素仍存在着迫切需求。
2 开发背景
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万古霉素是一个通过东方拟无枝酸菌发酵生产的糖肽类抗生素，20世纪50年代获准治疗革兰阳性菌感染，但因安全性问题且存在有效替代药物，万古霉素多年来的实际应用十分有限。随着对多种抗生素耐药的细菌株、特别是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的出现，因万古霉素对这些耐药性菌株仍有活性，故临床应用逐渐广泛。
然而，自20世纪80年代后期首次报道以来，对万古霉素耐药的革兰阳性菌也已开始渐趋常见，由此促使制药公司开发了万古霉素及相关抗生素的各种半合成衍生物，以期改善这些母体化合物的药理学性质。盐酸特拉万素正是在此背景下开发成功并获得美国FDA批准的第一个万古霉素衍生物。
3 药物特性
盐酸特拉万素为万古霉素的半合成衍生物，化学结构上以在万古胺糖上接有一个疏水性侧链为特征。与万古霉素的作用机制相似，盐酸特拉万素也是通过干扰肽聚糖的聚合和交链而产生抑制细菌细胞壁合成作用的。盐酸特拉万素还能结合至细菌细胞膜上，由此破坏细菌细胞膜的屏障功能。盐酸特拉万素在体外对革兰阳性生物体、包括对其它抗生素耐药的广泛临床分离株都具有迅速的浓度依赖性杀菌活性。
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4 研究数据
盐酸特拉万素治疗成人复杂性皮肤和皮肤组织感染的有效性和安全性已在两项设计相似的随机、双盲试验中得到严格评价。这两项试验的受试者均为怀疑或已经确认MRSA是主要感染原因的复杂性皮肤和皮肤组织感染患者，它们都比较了盐酸特拉万素每24小时静脉内给药1次10ms/ks和万古霉素每12小时静脉内给药1次1g治疗7～14d的临床作用。
两项试验合计共有1794例患者接受了在研药物的治疗(称为所有治疗人群，ATE人群)，其中完全依从研究方案的有1410例患者(称为可临床评价人群，CE人群)；主要疗效终点均为在研究期末随访就诊时的ATE和CE人群的临床治愈率。研究结果显示，在第一项试验中，盐酸特拉万素组的CE和ATE人群临床治愈率分别为84.3%和72.5%，万古霉素组的相应指标值分别是82.8%和71.6%；在第二项试验中，盐酸特拉万素组的CE和ATE人群临床治愈率分别为83.9%和74.7%。万古霉素组的相应指标值分别是87.7%和74.0%。
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在CE人群中，从579例患者的基线样本中分离到MRSA。这些患者接受盐酸特拉万素和万古霉素治疗后的临床治愈率分别为91%和86%。盐酸特拉万素和万古霉素治疗复杂性皮肤和皮肤组织感染、包括MRSA引起感染的疗效相当。
主要依据上述研究数据，盐酸特拉万素已获美国FDA批准，用于治疗由下列革兰阳性微生物的敏感分离株引起的成人复杂性皮肤和皮肤组织感染：金黄色葡萄球菌(包括对甲氧西林敏感和耐药分离株)、酿脓链球菌、无乳链球菌、咽峡炎链球菌群(包括咽峡炎链球菌、中间链球菌和星座链球菌)或粪肠球菌(仅限于对万古霉素敏感分离株)。
5 临床地位
在过去10年中，美国医师已经观察到社区获得性MRSA所致皮肤感染的流行。目前，无论在健康人还是住院患者中，大多数侵袭性皮肤感染都是由这些新MRSA株(通常为USA300克隆株)与院内MRSA株引起的。对MRSA引起的皮肤及其它严重感染，临床治疗主要依赖万古霉素，但该药存在多种缺陷，包括需要静脉内给药、产生杀菌作用的时间较长和会致细菌逐渐发展耐药性等。过去10年中，美国FDA批准用于MRSA引起的复杂性皮肤和皮肤组织感染的治疗药物只有利奈唑烷、达托霉素和替格环素三个抗生素。因此，盐酸特拉万素最近获准治疗复杂性皮肤和皮肤组织感染、特别是MRSA引起的感染是具有积极的现实意义的。
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盐酸特拉万素具有一些新的重要特性：第一，盐酸特拉万素对革兰阳性菌有迅速、浓度依赖性的杀菌活性；第二，盐酸特拉万素的最高血清浓度较其对MRSA的最低抑制浓度高数个对数级，这对少数发展为菌血症的复杂性皮肤和皮肤组织感染患者(占2%～5%)非常重要；第三，盐酸特拉万素具有双重作用机制，细菌对其产生耐药性的速度可能较慢，而临床试验中确也没有检测到耐药菌发展现象；第四，盐酸特拉万素不会在肺泡腔中被螯合，从而提示该药亦可能对感染性肺炎治疗有效。
两项设计相似的大型临床试验比较了盐酸特拉万素和万古霉素治疗复杂性皮肤和皮肤组织感染的作用，共同主要疗效终点是盐酸特拉万素在每一试验CE人群中的疗效不劣于万古霉素及盐酸特拉万素在两项试验MRSA感染ATE总人群中的疗效优于万古霉素。试验结果显示，研究达到了第一疗效终点，但没有达到第二疗效终点。
医师在使用盐酸特拉万素治疗时还必须考虑一些安全性相关问题：1)盐酸特拉万素似会导致一小部分患者发生可逆性的肾功能损害；2)依据一小样本亚组分析。盐酸特拉万素在严重肾功能不全患者中的疗效有所降低；3)由于所有对复杂性皮肤和皮肤组织感染的临床试验都排除了疾病非常严重的(如伴坏死性筋膜炎)患者，故盐酸特拉万素治疗可能危及生命感染的疗效尚不清楚；4)因可能存在胎儿致畸性，所以盐酸特拉万素用于育龄妇女前应先进行妊娠试验；5)盐酸特拉万素仅被证实治疗复杂性皮肤和皮肤组织感染的疗效不劣于现标准药物万古霉素，故其为医师提供的是一种可以替代万古霉素的临床选择而非一线用药。当然，由于金黄色葡萄球菌、特别是MRSA引起感染的日趋常见及其侵袭性和潜在致死性，加之现有MRSA感染治疗药物数又偏少，盐酸特拉万素的获准上市仍具有重要的临床价值。
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6 市场潜力
2008年，全球治疗MRSA感染的药物市场价值超过24.3亿美元(在美国的销售额为15.6亿美元)，在过去3年的增长率高达68%。MRSA感染治疗药物市场上的主要抗生素是万古霉素、利奈唑烷、达托霉素和替格环素，其中销售额最高的为利奈唑烷(10.5亿美元)，万古霉素次之(8.38亿美元)。
盐酸特拉万素属脂糖肽类抗生素，最近已获美国FDA批准，用于治疗复杂性皮肤和皮肤组织感染、包括MRSA引起的感染。盐酸特拉万素也已在Ⅲ期试验中显示，其治疗院内获得性肺炎的疗效亦不劣于现标准治疗药物万古霉素，并于2009年1月就该新用途向美国FDA提出了补充新药申请。有关分析家们预测，盐酸特拉万素在2009年第4季度正式上市后的当年销售额为500万美元。若盐酸特拉万素日后也获准治疗院内获得性肺炎，则其至2013年的年销售额可升至2亿美元以上。, http://www.100md.com(马培奇)
1 客观需求
近几十年来，作为院内获得性感染的主要原因，金黄色葡萄球菌等具有潜在致死性的病原体对抗生素的耐药现象渐趋常见。但目前临床上仅有数种新抗生素即Pfizer公司的利奈唑烷(Iinezolid/Zyvox)、Cubist公司的达托霉素(daptomycin/Cubicin)和Wyeth制药公司的替格环素(tigeeycline/Tygaeil)对此类耐药菌有活性。因此，临床对新型抗生素仍存在着迫切需求。
2 开发背景
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万古霉素是一个通过东方拟无枝酸菌发酵生产的糖肽类抗生素，20世纪50年代获准治疗革兰阳性菌感染，但因安全性问题且存在有效替代药物，万古霉素多年来的实际应用十分有限。随着对多种抗生素耐药的细菌株、特别是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的出现，因万古霉素对这些耐药性菌株仍有活性，故临床应用逐渐广泛。
然而，自20世纪80年代后期首次报道以来，对万古霉素耐药的革兰阳性菌也已开始渐趋常见，由此促使制药公司开发了万古霉素及相关抗生素的各种半合成衍生物，以期改善这些母体化合物的药理学性质。盐酸特拉万素正是在此背景下开发成功并获得美国FDA批准的第一个万古霉素衍生物。
3 药物特性
盐酸特拉万素为万古霉素的半合成衍生物，化学结构上以在万古胺糖上接有一个疏水性侧链为特征。与万古霉素的作用机制相似，盐酸特拉万素也是通过干扰肽聚糖的聚合和交链而产生抑制细菌细胞壁合成作用的。盐酸特拉万素还能结合至细菌细胞膜上，由此破坏细菌细胞膜的屏障功能。盐酸特拉万素在体外对革兰阳性生物体、包括对其它抗生素耐药的广泛临床分离株都具有迅速的浓度依赖性杀菌活性。
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4 研究数据
盐酸特拉万素治疗成人复杂性皮肤和皮肤组织感染的有效性和安全性已在两项设计相似的随机、双盲试验中得到严格评价。这两项试验的受试者均为怀疑或已经确认MRSA是主要感染原因的复杂性皮肤和皮肤组织感染患者，它们都比较了盐酸特拉万素每24小时静脉内给药1次10ms/ks和万古霉素每12小时静脉内给药1次1g治疗7～14d的临床作用。
两项试验合计共有1794例患者接受了在研药物的治疗(称为所有治疗人群，ATE人群)，其中完全依从研究方案的有1410例患者(称为可临床评价人群，CE人群)；主要疗效终点均为在研究期末随访就诊时的ATE和CE人群的临床治愈率。研究结果显示，在第一项试验中，盐酸特拉万素组的CE和ATE人群临床治愈率分别为84.3%和72.5%，万古霉素组的相应指标值分别是82.8%和71.6%；在第二项试验中，盐酸特拉万素组的CE和ATE人群临床治愈率分别为83.9%和74.7%。万古霉素组的相应指标值分别是87.7%和74.0%。
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在CE人群中，从579例患者的基线样本中分离到MRSA。这些患者接受盐酸特拉万素和万古霉素治疗后的临床治愈率分别为91%和86%。盐酸特拉万素和万古霉素治疗复杂性皮肤和皮肤组织感染、包括MRSA引起感染的疗效相当。
主要依据上述研究数据，盐酸特拉万素已获美国FDA批准，用于治疗由下列革兰阳性微生物的敏感分离株引起的成人复杂性皮肤和皮肤组织感染：金黄色葡萄球菌(包括对甲氧西林敏感和耐药分离株)、酿脓链球菌、无乳链球菌、咽峡炎链球菌群(包括咽峡炎链球菌、中间链球菌和星座链球菌)或粪肠球菌(仅限于对万古霉素敏感分离株)。
5 临床地位
在过去10年中，美国医师已经观察到社区获得性MRSA所致皮肤感染的流行。目前，无论在健康人还是住院患者中，大多数侵袭性皮肤感染都是由这些新MRSA株(通常为USA300克隆株)与院内MRSA株引起的。对MRSA引起的皮肤及其它严重感染，临床治疗主要依赖万古霉素，但该药存在多种缺陷，包括需要静脉内给药、产生杀菌作用的时间较长和会致细菌逐渐发展耐药性等。过去10年中，美国FDA批准用于MRSA引起的复杂性皮肤和皮肤组织感染的治疗药物只有利奈唑烷、达托霉素和替格环素三个抗生素。因此，盐酸特拉万素最近获准治疗复杂性皮肤和皮肤组织感染、特别是MRSA引起的感染是具有积极的现实意义的。
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盐酸特拉万素具有一些新的重要特性：第一，盐酸特拉万素对革兰阳性菌有迅速、浓度依赖性的杀菌活性；第二，盐酸特拉万素的最高血清浓度较其对MRSA的最低抑制浓度高数个对数级，这对少数发展为菌血症的复杂性皮肤和皮肤组织感染患者(占2%～5%)非常重要；第三，盐酸特拉万素具有双重作用机制，细菌对其产生耐药性的速度可能较慢，而临床试验中确也没有检测到耐药菌发展现象；第四，盐酸特拉万素不会在肺泡腔中被螯合，从而提示该药亦可能对感染性肺炎治疗有效。
两项设计相似的大型临床试验比较了盐酸特拉万素和万古霉素治疗复杂性皮肤和皮肤组织感染的作用，共同主要疗效终点是盐酸特拉万素在每一试验CE人群中的疗效不劣于万古霉素及盐酸特拉万素在两项试验MRSA感染ATE总人群中的疗效优于万古霉素。试验结果显示，研究达到了第一疗效终点，但没有达到第二疗效终点。
医师在使用盐酸特拉万素治疗时还必须考虑一些安全性相关问题：1)盐酸特拉万素似会导致一小部分患者发生可逆性的肾功能损害；2)依据一小样本亚组分析。盐酸特拉万素在严重肾功能不全患者中的疗效有所降低；3)由于所有对复杂性皮肤和皮肤组织感染的临床试验都排除了疾病非常严重的(如伴坏死性筋膜炎)患者，故盐酸特拉万素治疗可能危及生命感染的疗效尚不清楚；4)因可能存在胎儿致畸性，所以盐酸特拉万素用于育龄妇女前应先进行妊娠试验；5)盐酸特拉万素仅被证实治疗复杂性皮肤和皮肤组织感染的疗效不劣于现标准药物万古霉素，故其为医师提供的是一种可以替代万古霉素的临床选择而非一线用药。当然，由于金黄色葡萄球菌、特别是MRSA引起感染的日趋常见及其侵袭性和潜在致死性，加之现有MRSA感染治疗药物数又偏少，盐酸特拉万素的获准上市仍具有重要的临床价值。
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6 市场潜力
2008年，全球治疗MRSA感染的药物市场价值超过24.3亿美元(在美国的销售额为15.6亿美元)，在过去3年的增长率高达68%。MRSA感染治疗药物市场上的主要抗生素是万古霉素、利奈唑烷、达托霉素和替格环素，其中销售额最高的为利奈唑烷(10.5亿美元)，万古霉素次之(8.38亿美元)。
盐酸特拉万素属脂糖肽类抗生素，最近已获美国FDA批准，用于治疗复杂性皮肤和皮肤组织感染、包括MRSA引起的感染。盐酸特拉万素也已在Ⅲ期试验中显示，其治疗院内获得性肺炎的疗效亦不劣于现标准治疗药物万古霉素，并于2009年1月就该新用途向美国FDA提出了补充新药申请。有关分析家们预测，盐酸特拉万素在2009年第4季度正式上市后的当年销售额为500万美元。若盐酸特拉万素日后也获准治疗院内获得性肺炎，则其至2013年的年销售额可升至2亿美元以上。, http://www.100md.com(马培奇)