眼科事件中的阿伐斯汀(Avastin)假药,“假”从何来
2010年9月8日，上海市第一人民医院数十位眼疾(湿性老年黄斑变性)病人，因注射一种叫做“阿伐斯汀(avastin)”的药品，导致眼睛内发生炎症反应。后来，该批次药物经过罗氏公司验证，证明为假药。竟然是假药，那么是怎样使用到临床上的呢?“假药”这一结论又是根据什么得出的呢?对此，也许很多人还是一头雾水，甚至一些媒体就该医院购进假药为根据，并联系到医药现状，相继报道了一些关于行业腐败的评论文章。这里，本文就以上两个问题对阿伐斯汀做一分析，以减少大家对阿伐斯汀及假药概念的误解。
1 阿伐斯汀临床应用——从抗癌到眼科
1.1阿伐斯汀概述
阿伐斯汀(Avastin)，(贝伐珠单抗，成分通用名Bevacizumab)，是罗氏公司治疗癌症的“重磅炸弹”式药物，其2010年的销售额已达到35亿美元，全球销售年增长率为14%。它是一种阻碍新生血管生成的单克隆抗体，属于蛋白类生物制剂。阿伐斯汀的治疗理论来源于“饿死癌细胞”学说，它通过抑制血管内皮生长因子(VEGF)来阻断新生血管对肿瘤的血液供应，抑制肿瘤在体内扩散，增强化疗或放疗的效果。美国FDA官方网站显示，FDA于2004年首次批准阿伐斯汀用于治疗结肠癌。此后，该药物还相继被美国药管局批准用于治疗肺癌、肾癌、脑癌、结肠癌和直肠癌等。同时，它也是第一个获得美国FDA批准的以抑制血管生成为机制来发挥抗癌作用的新药。
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1.2阿伐斯汀临床应用现状
在中国，阿伐斯汀于2010年2月获得国家食品药品监督管理局的上市许可，商品名为“安维汀”。但是安维汀在中国获得批准只有一个适应证，即转移性结直肠癌。而且新药获得上市许可并不代表能直接上市，中间还需要至少半年的时间办理相关审核手续，因而事件发生当时安维汀在中国还没有面向病人销售。
阿伐斯汀是用于治疗肿瘤的药物，并具有明确的适用症，但其中并没有包含治疗眼科疾病。那它是如何应用于眼科疾病的呢?事实上，即使在早已获准上市的美国等国家，阿伐斯汀也未被批准用于治疗任何眼科疾病。但是，在美国国家医学图书馆(NLM)的因特网生物医学信息检索系统PubMed可以检索到大量临床实验研究结果，他们都表明阿伐斯汀能有效治疗一些黄斑变性类的眼科疾病。因为眼科疾病如老年性黄斑变性、糖尿病伴发的黄斑水肿等，其发病机制一般是依赖血管内皮生长因子(VEGF)介导下的视网膜新生血管增生所引起的，并且可进一步导致病人失明，而血管内皮生长因子恰好是阿伐斯汀治疗肿瘤的药物靶点。
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1.3阿伐斯汀应用到眼科的原因
美国迈阿密医学中心的罗森菲尔德于2005年首次报道了阿伐斯汀通过眼睛玻璃体腔内注射能用于治疗老年黄斑变性类眼科疾病，且临床应用极少发生不良反应。根据这一研究报道，罗氏公司并没有对阿伐斯汀进行用于治疗眼科疾病的临床研究，而是于2010年6月推出另外一种新——Lucentis(兰尼珠单抗，成分通用名Ranibizumah)，该药为玻璃体内的注射药物，用于治疗眼科疾病黄斑水肿。然而，Lucentis价格相当昂贵，一支接近2000美元，含量极少，仅为3mg，且一次只能用于一个病人。但是，一支治疗癌症的阿伐斯汀为100mg，其在店内的零售价仅约为150美元。如果应用于治疗眼科疾病，一支阿伐斯汀可供三十多个病人同时使用。显而易见，阿伐斯汀的价格相对于Lucentis来说就极为低廉，据称每次用阿伐斯汀治疗眼科疾病药物花费平均不到300元。值得一提的是，Lucentis只是在阿伐斯汀有效分子片段的基础上通过结构改造而得到的一种新药，虽然两者在价格上相差十倍，但它们的有效药物成分却相差无几。
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阿伐斯汀与Lucentis均是罗氏的产品，并且药物作用机制相同。出于自身效益的考虑，罗氏公司并不希望阿伐斯汀大量应用于眼科而冲击掉Lucentis的市场份额，因而对两者之间的疗效并没有进行对比试验。但是2010年10月，来自波士顿大学医学院网站的一项随机临床试验显示，用于黄斑变性类眼科疾病的治疗中，阿伐斯汀与Lucentis的疗效并没有差异。
目前国内现有的治疗黄斑变性类眼科疾病的方法如激光治疗等，其费用是极其昂贵的，另外也没有针对性的治疗药物。从病人这方来说，当面临即将失明的危险，又迫于经济压力时，即使是有一定风险的有效治疗方法，他们也会积极去争取。对于阿伐斯汀这种药，虽然还没有开始临床试验，但其在价格上具有明显的优势，且其临床也表现出了较好的疗效。于是就有不少病人即使明知会有较大的风险也愿意进行尝试。而医院出于为病人考虑的角度，就违背了用药原则，开始将阿伐斯汀应用于临床。
2 眼科事件中的阿伐斯汀系假药
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2.1从阿伐斯汀自身特性分析其为假药的可能原因
国外对阿伐斯汀用于眼科的报道多有成功实例，不良反应鲜有报道。但这次国内发生的阿伐斯汀事件却出现如此之多例的炎症反应，是阿伐斯汀自身的副作用或不良反应吗?原因也许并不这么简单。由于阿伐斯汀还没有在中国上市，所以在正规的药房和医院是无法购买到此药品的。既然无法通过正规、合法的渠道购置到相关药品，而其市场的需求又极大。有的公司就铤而走险，开始通过非正规途径购买该药品。但是阿伐斯汀是一种蛋白类药品，它的一个重要的特点是保存和运输的要求极为严格。从罗氏公布的中文版《贝伐珠单抗注射液说明书》中我们得知，阿伐斯汀需避光保存在2～8℃的环境中。如果达不到规定的要求，它就很容易受光照或温度的影响而变性失活或者降解，不仅没有治疗作用，还可能导致其他毒副反应。而一般来说，非正规的药物进口途径很难保证运输过程中对环境的严格要求。
另一方面，作为蛋白类药物，其很容易发生的一个副作用是免疫反应。因为阿伐斯汀用于治疗眼科疾病并不是一次性给药，而是要分月多次眼内注射，这就增加了自身免疫反应的风险。另外，由于阿伐斯汀原本是用于单人单次给药的，而用于治疗眼科疾病后则要分装后给多个病人使用，在分装的过程中也可能会产生二次污染等问题。
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2.2根据药品管理法来分析眼科事件中的阿伐斯汀
我国药品管理法对“假药”有严格定义。按照国家药品管理法第四十八条的规定：所用药品标明的适应证或者功能主治超出规定范围，或依照本法必须批准而未经批准生产进口即销售的，或变质或受污染的，都属于假药的范畴。作为抗癌新药注册的阿伐斯汀，其适应证由癌症变成眼底病，给药途径由静脉注射改为眼球内注射，未上市销售却已应用于临床，显然已成了一种假药。虽然此次出问题的阿伐斯汀药品经过罗氏公司总部的鉴定，确定为假药，但其并未详细说明其所属哪一种范畴的假药。因而，很容易将假药主观地定性为一般性质上的假冒伪劣商品。
3 结束语
在有针对性治疗的新药正式上市之前，此类眼疾病人就只能束手无策吗?未必，其实还有很多事情可做。比如，可以在设立临床试验机构的医院，招募病人成为志愿者，履行合法的手续，再进行药物治疗试验。药物临床试验机构有着丰富的新药临床试验经验和健全合法的用药流程。这样既能使病人在用药时对I临床用药的安全隐患和风险有比较确切的了解，又能使病人的权益得到合法保障；既使得医疗机构采取积极必要的安全性监测措施，又使其能按相应规定安全、有效、合理地对待每一次临床用药。而且，这样一来，各类药品的购药渠道和供应商的药品资质也能得到政府部门合法的监督管理，从而极大地增强对用药病人的安全保障。还有，虽然阿伐斯汀在治疗黄斑病变的剂量、疗程等在国外有多种研究，但在我国的循证医学证据极为缺乏。如果在经过临床试验机构研讨的情况下确定治疗方案，且同时系统地收集大量的病人数据，就能为今后应用于临床提供科学证据，并为我国广大眼疾病人带来福音。, http://www.100md.com(卢金森 欧美贤)
1 阿伐斯汀临床应用——从抗癌到眼科
1.1阿伐斯汀概述
阿伐斯汀(Avastin)，(贝伐珠单抗，成分通用名Bevacizumab)，是罗氏公司治疗癌症的“重磅炸弹”式药物，其2010年的销售额已达到35亿美元，全球销售年增长率为14%。它是一种阻碍新生血管生成的单克隆抗体，属于蛋白类生物制剂。阿伐斯汀的治疗理论来源于“饿死癌细胞”学说，它通过抑制血管内皮生长因子(VEGF)来阻断新生血管对肿瘤的血液供应，抑制肿瘤在体内扩散，增强化疗或放疗的效果。美国FDA官方网站显示，FDA于2004年首次批准阿伐斯汀用于治疗结肠癌。此后，该药物还相继被美国药管局批准用于治疗肺癌、肾癌、脑癌、结肠癌和直肠癌等。同时，它也是第一个获得美国FDA批准的以抑制血管生成为机制来发挥抗癌作用的新药。
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1.2阿伐斯汀临床应用现状
在中国，阿伐斯汀于2010年2月获得国家食品药品监督管理局的上市许可，商品名为“安维汀”。但是安维汀在中国获得批准只有一个适应证，即转移性结直肠癌。而且新药获得上市许可并不代表能直接上市，中间还需要至少半年的时间办理相关审核手续，因而事件发生当时安维汀在中国还没有面向病人销售。
阿伐斯汀是用于治疗肿瘤的药物，并具有明确的适用症，但其中并没有包含治疗眼科疾病。那它是如何应用于眼科疾病的呢?事实上，即使在早已获准上市的美国等国家，阿伐斯汀也未被批准用于治疗任何眼科疾病。但是，在美国国家医学图书馆(NLM)的因特网生物医学信息检索系统PubMed可以检索到大量临床实验研究结果，他们都表明阿伐斯汀能有效治疗一些黄斑变性类的眼科疾病。因为眼科疾病如老年性黄斑变性、糖尿病伴发的黄斑水肿等，其发病机制一般是依赖血管内皮生长因子(VEGF)介导下的视网膜新生血管增生所引起的，并且可进一步导致病人失明，而血管内皮生长因子恰好是阿伐斯汀治疗肿瘤的药物靶点。
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1.3阿伐斯汀应用到眼科的原因
美国迈阿密医学中心的罗森菲尔德于2005年首次报道了阿伐斯汀通过眼睛玻璃体腔内注射能用于治疗老年黄斑变性类眼科疾病，且临床应用极少发生不良反应。根据这一研究报道，罗氏公司并没有对阿伐斯汀进行用于治疗眼科疾病的临床研究，而是于2010年6月推出另外一种新——Lucentis(兰尼珠单抗，成分通用名Ranibizumah)，该药为玻璃体内的注射药物，用于治疗眼科疾病黄斑水肿。然而，Lucentis价格相当昂贵，一支接近2000美元，含量极少，仅为3mg，且一次只能用于一个病人。但是，一支治疗癌症的阿伐斯汀为100mg，其在店内的零售价仅约为150美元。如果应用于治疗眼科疾病，一支阿伐斯汀可供三十多个病人同时使用。显而易见，阿伐斯汀的价格相对于Lucentis来说就极为低廉，据称每次用阿伐斯汀治疗眼科疾病药物花费平均不到300元。值得一提的是，Lucentis只是在阿伐斯汀有效分子片段的基础上通过结构改造而得到的一种新药，虽然两者在价格上相差十倍，但它们的有效药物成分却相差无几。
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阿伐斯汀与Lucentis均是罗氏的产品，并且药物作用机制相同。出于自身效益的考虑，罗氏公司并不希望阿伐斯汀大量应用于眼科而冲击掉Lucentis的市场份额，因而对两者之间的疗效并没有进行对比试验。但是2010年10月，来自波士顿大学医学院网站的一项随机临床试验显示，用于黄斑变性类眼科疾病的治疗中，阿伐斯汀与Lucentis的疗效并没有差异。
目前国内现有的治疗黄斑变性类眼科疾病的方法如激光治疗等，其费用是极其昂贵的，另外也没有针对性的治疗药物。从病人这方来说，当面临即将失明的危险，又迫于经济压力时，即使是有一定风险的有效治疗方法，他们也会积极去争取。对于阿伐斯汀这种药，虽然还没有开始临床试验，但其在价格上具有明显的优势，且其临床也表现出了较好的疗效。于是就有不少病人即使明知会有较大的风险也愿意进行尝试。而医院出于为病人考虑的角度，就违背了用药原则，开始将阿伐斯汀应用于临床。
2 眼科事件中的阿伐斯汀系假药
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2.1从阿伐斯汀自身特性分析其为假药的可能原因
国外对阿伐斯汀用于眼科的报道多有成功实例，不良反应鲜有报道。但这次国内发生的阿伐斯汀事件却出现如此之多例的炎症反应，是阿伐斯汀自身的副作用或不良反应吗?原因也许并不这么简单。由于阿伐斯汀还没有在中国上市，所以在正规的药房和医院是无法购买到此药品的。既然无法通过正规、合法的渠道购置到相关药品，而其市场的需求又极大。有的公司就铤而走险，开始通过非正规途径购买该药品。但是阿伐斯汀是一种蛋白类药品，它的一个重要的特点是保存和运输的要求极为严格。从罗氏公布的中文版《贝伐珠单抗注射液说明书》中我们得知，阿伐斯汀需避光保存在2～8℃的环境中。如果达不到规定的要求，它就很容易受光照或温度的影响而变性失活或者降解，不仅没有治疗作用，还可能导致其他毒副反应。而一般来说，非正规的药物进口途径很难保证运输过程中对环境的严格要求。
另一方面，作为蛋白类药物，其很容易发生的一个副作用是免疫反应。因为阿伐斯汀用于治疗眼科疾病并不是一次性给药，而是要分月多次眼内注射，这就增加了自身免疫反应的风险。另外，由于阿伐斯汀原本是用于单人单次给药的，而用于治疗眼科疾病后则要分装后给多个病人使用，在分装的过程中也可能会产生二次污染等问题。
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2.2根据药品管理法来分析眼科事件中的阿伐斯汀
我国药品管理法对“假药”有严格定义。按照国家药品管理法第四十八条的规定：所用药品标明的适应证或者功能主治超出规定范围，或依照本法必须批准而未经批准生产进口即销售的，或变质或受污染的，都属于假药的范畴。作为抗癌新药注册的阿伐斯汀，其适应证由癌症变成眼底病，给药途径由静脉注射改为眼球内注射，未上市销售却已应用于临床，显然已成了一种假药。虽然此次出问题的阿伐斯汀药品经过罗氏公司总部的鉴定，确定为假药，但其并未详细说明其所属哪一种范畴的假药。因而，很容易将假药主观地定性为一般性质上的假冒伪劣商品。
3 结束语
在有针对性治疗的新药正式上市之前，此类眼疾病人就只能束手无策吗?未必，其实还有很多事情可做。比如，可以在设立临床试验机构的医院，招募病人成为志愿者，履行合法的手续，再进行药物治疗试验。药物临床试验机构有着丰富的新药临床试验经验和健全合法的用药流程。这样既能使病人在用药时对I临床用药的安全隐患和风险有比较确切的了解，又能使病人的权益得到合法保障；既使得医疗机构采取积极必要的安全性监测措施，又使其能按相应规定安全、有效、合理地对待每一次临床用药。而且，这样一来，各类药品的购药渠道和供应商的药品资质也能得到政府部门合法的监督管理，从而极大地增强对用药病人的安全保障。还有，虽然阿伐斯汀在治疗黄斑病变的剂量、疗程等在国外有多种研究，但在我国的循证医学证据极为缺乏。如果在经过临床试验机构研讨的情况下确定治疗方案，且同时系统地收集大量的病人数据，就能为今后应用于临床提供科学证据，并为我国广大眼疾病人带来福音。, http://www.100md.com(卢金森 欧美贤)