重症医学科病人中肝素诱导的血小板减少症(3)
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参见附件。
4.2.2 直接凝血酶抑制剂
主要有来匹卢定、阿加曲班等。其中来匹卢定是一种重组水蛭素，能经与凝血酶不可逆地结合而抑制其血栓形成活性，在欧美各国已广泛用于治疗HIT相关血栓形成并发症，活化部分凝血酶时间(aPTT)应达到病人基线aPTT或实验室平均正常值的1.5～2.0倍。来匹卢定静脉给药后15 min达到峰浓度，并在血浆中维持1～2 h的稳态血药浓度。为了避免过量和出血并发症，一些研究者建议，除非出现急剧的血栓形成，来匹卢定一般不用静脉推注而仅予静脉滴注[8]。来匹卢定经肾清除，用于肾功能不全病人需作剂量调整。使用来匹卢定治疗的部分病人会形成抗水蛭素IgG抗体，但未发现其与较高风险的血栓形成、出血或过敏反应相关，故不必因此而中断来匹卢定治疗。来匹卢定的过敏反应很罕见，但研究发现同时使用乙酰水杨酸会增加出血风险[8]。
阿加曲班是一种合成的直接凝血酶抑制剂，能可逆性地抑制可溶和与血凝块结合的凝血酶，静脉用药的半衰期为50 min，输注速率应调节到目标aPTT维持在基线值的1.5～3倍。不过，对心力衰竭、多器官衰竭、严重全身性水肿或早期心脏手术后病人应适当减慢阿加曲班的输注速率。另外，阿加曲班主要经肝脏代谢、在肝功能不全病人中的半衰期明显延长，而ICU中的病人常伴肝灌注异常、肝功能不全，使用时应注意减量[8]。阿加曲班的结构与肝素不同，与LMWH和类肝素制剂没有交叉反应且不会像来匹卢定那样形成抗体，但其治疗病人的血栓栓塞并发症发生率较高[4]。
4.3 HIT病人的肝素和维生素K拮抗剂治疗
为避免使用缺乏特异性的拮抗剂在替代抗凝药物治疗时可能出现的出血并发症，已知之前100 d内未使用肝素的HIT病人(如那些使用人工心肺机的外科病人)可短期使用肝素抗凝治疗，但存在抗HIT抗体的病人在围手术期内应避免使用肝素[9]。
由于存在血小板减少症的HIT会增加血栓形成危险，而此时使用维生素K拮抗剂治疗会致下肢静脉坏疽或严重皮肤坏死，故不宜使用维生素K拮抗剂。维生素K拮抗剂应在至少重叠使用替代抗凝药物5 d且血小板计数升至稳定状态、国际标准化比值(INR)达到目标值后才能使用，并仍应从小剂量开始治疗。对诊断HIT时正接受维生素K拮抗剂治疗的病人，可继续使用维生素K拮抗[14]。
4.4 ICU HIT诊断和治疗中的争议
防治血栓形成是危重病人治疗的重点。在德国，99%的入住ICU病人将接受预防性的抗凝治疗，其中88%接受LMWH、45%使用UFH治疗[15]。ICU病人中约有30%～50%出现血小板减少，但其常见病因为脓毒症、药物副反应、输血反应或重大外科手术等，故对在ICU中诊断HIT争议较大。事实上，肝素治疗过程中新发生的血栓形成并发症、反复的血液透析滤器堵塞和肝素注射部位皮肤坏死或红斑损害能更好地提示HIT诊断[8]，而前述的4T评分表有助于HIT确诊。对中、高度疑诊HIT病人，必须停用肝素等待实验室检查结果，且需尽早开始替代抗凝治疗[8]。虽然通过血小板功能试验检测HIT抗体比抗原检测的特异性更强，但目前尚无完全的特异性HIT检测方法[15]。
5 结语
HIT是一种免疫介导的常发生在使用UFH、但较少发生在使用LMWH病人中的血栓形成并发症，确诊需实验室检测出现HIT抗体，而血小板功能检测和抗原检测相结合可提高诊断的特异性与敏感度。临床疑诊HIT即应尽早开始替代抗凝治疗，治疗药物可选择直接凝血酶抑制剂或Xa因子抑制剂。对在ICU中诊断HIT存在较大争议，因为此时的病人普遍存在血小板减少且通常是由HIT之外的原因所致。应用4T评分法有助于对这类病人的确诊与治疗。
致谢：本文已经南通大学附属医院血液内科主任徐瑞容审校。
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