口服Xa因子直接抑制剂阿哌沙班的临床研究进展(2)
4 临床应用研究
百时美施贵宝公司已经完成阿哌沙班在预防全髋关节和全膝关节成形术后静脉血栓栓塞的相关临床试验，欧盟基于ADVANCE-2和ADVANCE-3临床试验批准了阿哌沙班用于此适应证的上市许可。目前正在进行的阿哌沙班的III期临床试验研究是针对VTE的治疗、预防重病住院医疗患者出现VTE及房颤患者出现中风和其他血栓栓塞事件。
4.1 用于预防全膝关节成形术后静脉血栓栓塞
一项II期临床试验评价阿哌沙班用于整形外科手术患者血栓预防(APROPOS)[10,11]，随机给予1 238名进行全膝关节置换手术(TKR)的患者口服阿哌沙班或依诺肝素/华法林，主要疗效终点是所有静脉血栓栓塞和所有引起的死亡，主要安全终点是大出血。研究结果显示，所有的阿哌沙班剂量组比依诺肝素和华法林组都要低，阿哌沙班最低剂量2.5 mg、一日2次和5 mg、一日1次的主要疗效终点事件发生率分别为9.0%和11.3%(依诺肝素组和华法林组分别为15.6%和26.6%)。阿哌沙班组没有观察到显著的剂量反应，但有明显的大出血(约3%接受20 mg/d阿哌沙班剂量的患者会出现大出血)，而依诺肝素和华法林组出现几率为0。此外，一日2次或1次给药在疗效和安全性上没有显著性差异，但一日2次给药的用法会降低主要疗效终点事件发生率。
, 百拇医药
III期临床试验ADVANCE-1是阿哌沙班用于膝关节置换手术后血栓相关预防的研究[10]。3 195名接受全膝关节置换手术的患者，随机给予阿哌沙班(2.5 mg，一日2次)或是依诺肝素(30 mg，一日2次)。阿哌沙班主要疗效终点事件发生率为8.99%，而在依诺肝素组为8.85% (P=0.06)，这些数据表明，阿哌沙班没有达到非劣性标准，即主要终点没有达到预期目的。
与ADVANCE-1类似，III期临床试验ADVANCE-2[12]评估了阿哌沙班在全膝关节置换手术后预防VTE的效果。试验纳入了3 057名患者，给予阿哌沙班(2.5 mg，一日2次)，并以依诺肝素40 mg，每日1次(欧洲标准)作对照。阿哌沙班主要疗效终点事件发生率低于依诺肝素(15.1% vs. 24.4%, P<0.001)，临床相关出血率也低于依诺肝素组(3.5% vs. 4.8%, P=0.09)。结果显示，阿哌沙班比依诺肝素更加有效地预防膝关节置换手术后患者发生静脉血栓栓塞，口服方便有利于提高患者依从性，并且不会增加出血的危险。
, 百拇医药
4.2 用于预防全髋关节成形术后静脉血栓栓塞
ADVANCE-3是一项阿哌沙班用于全髋关节置换术后血栓相关疾病预防的调查性研究[13,14]。5 407名接受全髋关节置换的患者接受阿哌沙班(2.5 mg，一日2次)或依诺肝素(40 mg，一日1次)治疗。阿哌沙班治疗在缝合手术切口后12～24 h开始；依诺肝素治疗在手术前12 h开始预防性用药，持续至术后35 d，随后进行双侧静脉造影。阿哌沙班组和依诺肝素组分别有1.4%和3.9%患者发生主要疗效终点事件(P均<0.001)。在接受阿哌沙班治疗的2 637名患者中，有4.8%患者发生了大出血和有临床意义的非大出血的复合终点，而2 659名接受依诺肝素治疗的患者中有5.0%发生了上述复合终点。研究结果表明，在接受髋关节置换的患者中，与伊诺肝素相比，阿哌沙班能更好地预防并降低静脉血栓栓塞发生率，且不会增加出血风险。
4.3 用于治疗急性深静脉血栓栓塞
, http://www.100md.com
Botticelli DVT II期临床研究主要评价阿哌沙班治疗有症状的深静脉栓塞[10]。520名急性症状的深静脉栓塞患者随机给予不同剂量的阿哌沙班或与低分子肝素/维生素K拮抗剂。主要疗效终点是深静脉血栓症，非致命肺动脉栓塞，或静脉血栓栓塞引起的死亡；主要安全终点是大出血。治疗大约3个月，阿哌沙班组和低分子肝素/华法林组的主要疗效终点事件发生率分别为4.7%和4.2%，临床上大出血发生率分别为7.3%和7.9%。虽然阿哌沙班高剂量组有降低主要疗效终点事件的趋势，但并不具有统计学意义。阿哌沙班与低分子肝素和维生素K拮抗剂治疗深静脉栓塞具有相似的有效性和安全性。
AMPLIFY[14]是正在进行的III期临床研究，比较阿哌沙班和依诺肝素序贯VKA治疗急性DVT和PE。III期双盲AMPLIFY-EXTENSION研究比较阿哌沙班和安慰剂在DVT二级预防(已经进行了6～12个月阿哌沙班或VKA治疗)中的效果。
4.4 用于心房颤动患者的卒中预防
, http://www.100md.com
AVERROES是涉及5 600名患者的随机双盲III期试验，对不适合维生素K拮抗剂治疗的房颤患者给予阿哌沙班(5 mg，一日2次)或阿司匹林(81～324 mg)，预计将持续36个月[8,15]。期中分析已经证实，与阿司匹林相比，阿哌沙班可降低卒中和体循环栓塞，安全性可接受，而且出血风险减少。阿哌沙班对不能服用华法林的房颤患者来说可能是很好的药物。
此外，目前正在进行的ARISTOTLE试验研究阿哌沙班预防房颤患者中风的疗效[16,17]，将对18 000名慢性非血管性房颤患者口服阿哌沙班(5 mg，一日2次)或华法林(INR=2.0～3.0)，以证明阿哌沙班对比华法林在预防中风或全身栓塞的非劣性。
4.5 用于急性冠脉综合征
APPRAISE-1是临床II期试验，研究阿哌沙班对急性冠状综合征(ACS)患者的抗血栓作用[10,18]。1 715名近期有急性冠状综合征的患者，持续6个月随机给予4种不同剂量阿哌沙班或安慰剂。主要疗效终点是综合心血管死亡、心肌梗塞、严重周期性缺血或中风；主要安全终点是大出血。在两个高剂量阿哌沙班组试验完成前，基于过量出血不良事件，数据监测委员会提出停止此项临床研究的建议。试验数据显示：与空白组相比，阿哌沙班剂量依赖性地增加临床出血时间，而阿哌沙班缺血事件的发生率较低[2.5 mg一日2次(P=0.21)，10 mg一日1次(P=0.07)]。值得注意的是，阿哌沙班在增加出血事件上更显著，而阿司匹林和氯吡格雷双重抗血小板治疗的患者发生缺血性事件更少。由于在III期试验APPRAISE-2中发现本品有不可接受的出血风险，所以终止了此项试验，不再开发其用于急性冠状动脉综合征。, 百拇医药(王磊 钟静芬 时惠麟)
百时美施贵宝公司已经完成阿哌沙班在预防全髋关节和全膝关节成形术后静脉血栓栓塞的相关临床试验，欧盟基于ADVANCE-2和ADVANCE-3临床试验批准了阿哌沙班用于此适应证的上市许可。目前正在进行的阿哌沙班的III期临床试验研究是针对VTE的治疗、预防重病住院医疗患者出现VTE及房颤患者出现中风和其他血栓栓塞事件。
4.1 用于预防全膝关节成形术后静脉血栓栓塞
一项II期临床试验评价阿哌沙班用于整形外科手术患者血栓预防(APROPOS)[10,11]，随机给予1 238名进行全膝关节置换手术(TKR)的患者口服阿哌沙班或依诺肝素/华法林，主要疗效终点是所有静脉血栓栓塞和所有引起的死亡，主要安全终点是大出血。研究结果显示，所有的阿哌沙班剂量组比依诺肝素和华法林组都要低，阿哌沙班最低剂量2.5 mg、一日2次和5 mg、一日1次的主要疗效终点事件发生率分别为9.0%和11.3%(依诺肝素组和华法林组分别为15.6%和26.6%)。阿哌沙班组没有观察到显著的剂量反应，但有明显的大出血(约3%接受20 mg/d阿哌沙班剂量的患者会出现大出血)，而依诺肝素和华法林组出现几率为0。此外，一日2次或1次给药在疗效和安全性上没有显著性差异，但一日2次给药的用法会降低主要疗效终点事件发生率。
, 百拇医药
III期临床试验ADVANCE-1是阿哌沙班用于膝关节置换手术后血栓相关预防的研究[10]。3 195名接受全膝关节置换手术的患者，随机给予阿哌沙班(2.5 mg，一日2次)或是依诺肝素(30 mg，一日2次)。阿哌沙班主要疗效终点事件发生率为8.99%，而在依诺肝素组为8.85% (P=0.06)，这些数据表明，阿哌沙班没有达到非劣性标准，即主要终点没有达到预期目的。
与ADVANCE-1类似，III期临床试验ADVANCE-2[12]评估了阿哌沙班在全膝关节置换手术后预防VTE的效果。试验纳入了3 057名患者，给予阿哌沙班(2.5 mg，一日2次)，并以依诺肝素40 mg，每日1次(欧洲标准)作对照。阿哌沙班主要疗效终点事件发生率低于依诺肝素(15.1% vs. 24.4%, P<0.001)，临床相关出血率也低于依诺肝素组(3.5% vs. 4.8%, P=0.09)。结果显示，阿哌沙班比依诺肝素更加有效地预防膝关节置换手术后患者发生静脉血栓栓塞，口服方便有利于提高患者依从性，并且不会增加出血的危险。
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4.2 用于预防全髋关节成形术后静脉血栓栓塞
ADVANCE-3是一项阿哌沙班用于全髋关节置换术后血栓相关疾病预防的调查性研究[13,14]。5 407名接受全髋关节置换的患者接受阿哌沙班(2.5 mg，一日2次)或依诺肝素(40 mg，一日1次)治疗。阿哌沙班治疗在缝合手术切口后12～24 h开始；依诺肝素治疗在手术前12 h开始预防性用药，持续至术后35 d，随后进行双侧静脉造影。阿哌沙班组和依诺肝素组分别有1.4%和3.9%患者发生主要疗效终点事件(P均<0.001)。在接受阿哌沙班治疗的2 637名患者中，有4.8%患者发生了大出血和有临床意义的非大出血的复合终点，而2 659名接受依诺肝素治疗的患者中有5.0%发生了上述复合终点。研究结果表明，在接受髋关节置换的患者中，与伊诺肝素相比，阿哌沙班能更好地预防并降低静脉血栓栓塞发生率，且不会增加出血风险。
4.3 用于治疗急性深静脉血栓栓塞
, http://www.100md.com
Botticelli DVT II期临床研究主要评价阿哌沙班治疗有症状的深静脉栓塞[10]。520名急性症状的深静脉栓塞患者随机给予不同剂量的阿哌沙班或与低分子肝素/维生素K拮抗剂。主要疗效终点是深静脉血栓症，非致命肺动脉栓塞，或静脉血栓栓塞引起的死亡；主要安全终点是大出血。治疗大约3个月，阿哌沙班组和低分子肝素/华法林组的主要疗效终点事件发生率分别为4.7%和4.2%，临床上大出血发生率分别为7.3%和7.9%。虽然阿哌沙班高剂量组有降低主要疗效终点事件的趋势，但并不具有统计学意义。阿哌沙班与低分子肝素和维生素K拮抗剂治疗深静脉栓塞具有相似的有效性和安全性。
AMPLIFY[14]是正在进行的III期临床研究，比较阿哌沙班和依诺肝素序贯VKA治疗急性DVT和PE。III期双盲AMPLIFY-EXTENSION研究比较阿哌沙班和安慰剂在DVT二级预防(已经进行了6～12个月阿哌沙班或VKA治疗)中的效果。
4.4 用于心房颤动患者的卒中预防
, http://www.100md.com
AVERROES是涉及5 600名患者的随机双盲III期试验，对不适合维生素K拮抗剂治疗的房颤患者给予阿哌沙班(5 mg，一日2次)或阿司匹林(81～324 mg)，预计将持续36个月[8,15]。期中分析已经证实，与阿司匹林相比，阿哌沙班可降低卒中和体循环栓塞，安全性可接受，而且出血风险减少。阿哌沙班对不能服用华法林的房颤患者来说可能是很好的药物。
此外，目前正在进行的ARISTOTLE试验研究阿哌沙班预防房颤患者中风的疗效[16,17]，将对18 000名慢性非血管性房颤患者口服阿哌沙班(5 mg，一日2次)或华法林(INR=2.0～3.0)，以证明阿哌沙班对比华法林在预防中风或全身栓塞的非劣性。
4.5 用于急性冠脉综合征
APPRAISE-1是临床II期试验，研究阿哌沙班对急性冠状综合征(ACS)患者的抗血栓作用[10,18]。1 715名近期有急性冠状综合征的患者，持续6个月随机给予4种不同剂量阿哌沙班或安慰剂。主要疗效终点是综合心血管死亡、心肌梗塞、严重周期性缺血或中风；主要安全终点是大出血。在两个高剂量阿哌沙班组试验完成前，基于过量出血不良事件，数据监测委员会提出停止此项临床研究的建议。试验数据显示：与空白组相比，阿哌沙班剂量依赖性地增加临床出血时间，而阿哌沙班缺血事件的发生率较低[2.5 mg一日2次(P=0.21)，10 mg一日1次(P=0.07)]。值得注意的是，阿哌沙班在增加出血事件上更显著，而阿司匹林和氯吡格雷双重抗血小板治疗的患者发生缺血性事件更少。由于在III期试验APPRAISE-2中发现本品有不可接受的出血风险，所以终止了此项试验，不再开发其用于急性冠状动脉综合征。, 百拇医药(王磊 钟静芬 时惠麟)