甲磺酸伊马替尼的临床应用(3)
2.2 治疗骨髓纤维化、肺纤维化、系统性硬化症、妇科肿瘤和甲状腺癌等
在使用甲磺酸伊马替尼治疗CML过程中，临床医师发现其还能有效缓解CML患者伴发的骨髓纤维化。随后，更多的临床和实验室证据显示，甲磺酸伊马替尼对多种组织或器官纤维化有治疗作用。在纤维化形成过程中有多种因子参与，其中与甲磺酸伊马替尼相关的因子主要有血小板衍生生长因子和转化生长因子-β(transforming growth factor-β， TGF-β)。甲磺酸伊马替尼能抑制PDGFR的酪氨酸激酶和TGF-β信号传导通路上的c-ABL，从而抑制纤维化过程[38]。目前已有使用甲磺酸伊马替尼治疗骨髓纤维化、肺纤维化、系统性硬化症、晚期隆突性皮肤纤维肉瘤(dematofibrosarcoma protuberans)等的报道[39-47]。许多妇科肿瘤如卵巢癌、宫颈癌等因高表达c-Kit和PDGFR，故甲磺酸伊马替尼也成为这些肿瘤化疗的联合用药[48]。此外，还见有甲磺酸伊马替尼治疗伴巨大淋巴结肿的窦性组织增生症(sinus histiocytosis with massive lymphadenopathy)[49]、甲状腺癌[50]的报道。
, 百拇医药
3 结语
甲磺酸伊马替尼上市10余年来，一方面明显改善了CML等患者的生存和预后，另一方面也观察到部分患者对其不能耐受或出现了耐药。第二代TKIs达沙替尼(dasatinib/Sprycel)、尼洛替尼(nilotinib/Tasigna)和波舒替尼(bosutinib/Bosulif)已分别于2006年、2007年和2012年获准上市，用于对甲磺酸伊马替尼耐药或不能耐受的患者[51]，但仍有5%～20%的患者因发生T315I突变而对上述所有TKIs耐药。第三代TKI ponatinib(商品名Iclusig)可有效克服由T315I突变所介导的耐药，2012年12月已获美国FDA加速批准，用于治疗成人耐药的CML和Ph染色体阳性的ALL患者。由于有了甲磺酸伊马替尼等TKIs，包括某些致命类型的白血病在内的恶性肿瘤正在转变为可治愈或可控制的慢性疾病。
参考文献
[1] 田红， 周淑云. STI571的研究进展及启示[J]. 国外医学——输血及血液学分册， 2001， 24(4)： 304-306.
, 百拇医药
[2] 郝长来， 王建祥. 酪氨酸激酶抑制剂STI571靶向治疗Bcr-Abl+白血病研究[J]. 国外医学——输血及血液学分册， 2002， 25(1)： 5-8.
[3] 孙忠实， 朱珠， 韩风英. 酪氨酸激酶抑制剂——伊马替尼[J]. 中国药学杂志， 2003， 38(1)： 69-71.
[4] Buchdunger E， Zimmermann J， Mett H， et al. Inhibition of the Abl protein-tyrosine kinase in vitro and in vivo by a 2-phenylaminopyrimidine derivative [J]. Cancer Res， 1996， 56(1)： 100-104.
[5] Druker BJ， Tamura S， Buchdunger E， et al. Effects of a selective inhibitor of the Abl tyrosine kinase on the growth of Bcr-Abl positive cells [J]. Nat Med， 1996， 2(5)： 561-566.
, 百拇医药
[6] Deininger MW， Goldman JM， Lydon N， et al. The tyrosine kinase inhibitor CGP 57148B selectively inhibits the growth of BCR-ABL-positive cells [J]. Blood， 1997， 90(9)： 3691-3698.
[7] Carroll M， Ohno-Jones S， Tamura S， et al. CGP 57148， a tyrosine kinase inhibitor， inhibits the growth of cells expressing BCR-ABL， TEL-ABL， and TEL-PDGFR fusion proteins [J]. Blood， 1997， 90(12)： 4947-4952.
[8] Gambacorti-Passerini C， le Coutre P， Mologni L， et al. Inhibition of the ABL kinase activity blocks the proliferation of BCR/ABL+ leukemic cells and induces apoptosis [J]. Blood Cells Mol Dis， 1997， 23(3)： 380-394.
, 百拇医药
[9] Dan S， Naito M， Tsuruo T. Selective induction of apoptosis in Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia cells by an inhibitor of BCR-ABL tyrosine kinase， CGP 57148 [J]. Cell Death Differ， 1998， 5(8)： 710-715.
[10] Arnold K. After 30 years of laboratory work， a quick approval for STI571 [J]. J Natl Cancer Inst， 2001， 93(13)： 972.
, 百拇医药(丁倩倩,陈勤奋)
在使用甲磺酸伊马替尼治疗CML过程中，临床医师发现其还能有效缓解CML患者伴发的骨髓纤维化。随后，更多的临床和实验室证据显示，甲磺酸伊马替尼对多种组织或器官纤维化有治疗作用。在纤维化形成过程中有多种因子参与，其中与甲磺酸伊马替尼相关的因子主要有血小板衍生生长因子和转化生长因子-β(transforming growth factor-β， TGF-β)。甲磺酸伊马替尼能抑制PDGFR的酪氨酸激酶和TGF-β信号传导通路上的c-ABL，从而抑制纤维化过程[38]。目前已有使用甲磺酸伊马替尼治疗骨髓纤维化、肺纤维化、系统性硬化症、晚期隆突性皮肤纤维肉瘤(dematofibrosarcoma protuberans)等的报道[39-47]。许多妇科肿瘤如卵巢癌、宫颈癌等因高表达c-Kit和PDGFR，故甲磺酸伊马替尼也成为这些肿瘤化疗的联合用药[48]。此外，还见有甲磺酸伊马替尼治疗伴巨大淋巴结肿的窦性组织增生症(sinus histiocytosis with massive lymphadenopathy)[49]、甲状腺癌[50]的报道。
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3 结语
甲磺酸伊马替尼上市10余年来，一方面明显改善了CML等患者的生存和预后，另一方面也观察到部分患者对其不能耐受或出现了耐药。第二代TKIs达沙替尼(dasatinib/Sprycel)、尼洛替尼(nilotinib/Tasigna)和波舒替尼(bosutinib/Bosulif)已分别于2006年、2007年和2012年获准上市，用于对甲磺酸伊马替尼耐药或不能耐受的患者[51]，但仍有5%～20%的患者因发生T315I突变而对上述所有TKIs耐药。第三代TKI ponatinib(商品名Iclusig)可有效克服由T315I突变所介导的耐药，2012年12月已获美国FDA加速批准，用于治疗成人耐药的CML和Ph染色体阳性的ALL患者。由于有了甲磺酸伊马替尼等TKIs，包括某些致命类型的白血病在内的恶性肿瘤正在转变为可治愈或可控制的慢性疾病。
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[10] Arnold K. After 30 years of laboratory work， a quick approval for STI571 [J]. J Natl Cancer Inst， 2001， 93(13)： 972.
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