铂类药物的不良反应及其防治(1)
摘 要 铂类药物是目前临床应用最广泛的抗肿瘤药物类别之一，但因存在不同类型和程度的不良反应，故预防和降低不良反应的发生对提高患者的生活质量和减少额外的治疗费用具有重要意义。本文综述铂类药物的各种不良反应的发生机制及其防治方法，以期为使用铂类药物进行个体化治疗提供参考。
关键词 铂类药物 不良反应 化疗 预防
中图分类号：R979.1 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2013)23-0006-05
自20世纪60年代Rosenberg首次观察到铂类化合物能抑制肿瘤细胞生长以来[1-2]，铂类药物的研究和应用得到了迅速发展，目前已成为肿瘤化疗中不可缺少的一类药物。据统计，在我国的抗肿瘤化疗方案中，含有铂类药物的化疗方案数占所有化疗方案数的70%～80%。铂类药物除顺铂(cisplatin， DDP)外，还有卡铂(carboplatin， CBP)、奥沙利铂(oxaliplatin， L-OHP)、奈达铂(nedaplatin， NDP)和洛铂(lobaplatin， LBP)等。DDP抗瘤谱广、作用强、活性高，有利于与其他抗肿瘤药物联合用药，但严重的毒、副反应(包括肾、胃肠道、耳和神经毒性)限制了其在临床上的大剂量和长期使用。相比之下，CBP的抗瘤谱与DDP相同、疗效相近，但肾、耳和神经毒性明显降低，剂量限制性毒性主要为骨髓抑制。L-OHP是一个稳定的、水溶性铂类药物，是第一个对结肠癌有效及在体内、外均有广谱抗肿瘤活性的铂类药物，且与DDP无交叉耐药性，剂量限制性毒性主要为周围神经毒性。NDP是日本盐野义制药公司开发的第三代铂类药物，主要剂量限制性毒性为骨髓抑制、尤其是血小板下降，胃肠道和耳毒性较DDP轻。LBP与CBP不完全交叉耐药，不良反应与CBP相似。以下就铂类药物的不良反应及其防治作一综述。
1 肾毒性
研究表明，DDP的亲核氨基可与水分子作用产生大量的自由基而造成细胞膜和线粒体的氧化损伤，同时可诱导一氧化氮合成酶活性增高而使一氧化氮生成增多、与超氧化物阴离子反应产生大量羟自由基而进一步加重细胞膜和线粒体的损伤。DDP也可使肾小管细胞内的蛋白质巯基减少、体内抗氧化物质作用减弱而产生毒性作用。此外，DDP还可抑制肾小管刷状缘和有机离子转运系统、特别是Na+/K+-ATP酶活性，减少肾近曲小管对葡萄糖的重吸收，使上皮细胞水肿变性[3]。因此，DDP损伤部位主要在近曲小管，较少累及远曲小管和肾小球[4]。
预防DDP的肾毒性除可调整给药时间(下午4点DDP与血浆蛋白的结合力最强、血浆游离铂浓度最低，故下午和傍晚给药的肾毒性降低[5])、联合用药(即联合使用两种铂类药物以减少DDP剂量，在不降低疗效的同时降低肾毒性)和改变药代动力学参数(DDP与特殊分子形成复合物、由此减少铂在肾脏的积蓄而降低肾毒性[6])外，还可以使用以下药物或方法进行预防。
1)水化利尿 这是预防DDP肾毒性的最常用方法，是指使患者每平方米体表面积的24 h尿量达到>3 000 ml。保持较高的细胞内、外液体积有利于保持肾血流量、防止肾小球滤过率下降，也可降低药物与肾小管的接触时间，是预防DDP肾毒性的重要环节。使用20%甘露醇或呋塞米等利尿剂可以提高肾脏的排泄功能，从而达到减少DDP在肾小管中积蓄的目的[7]。
2)化学保护剂 氨磷汀是一个化学保护剂，其经碱性磷酸酶作用生成的活性代谢产物游离硫醇可以清除自由基、使活性细胞毒药物失活，并有防止DDP-DNA加成物形成和促进DNA修复的作用。由于正常组织中的碱性磷酸酶活性远远高于肿瘤组织，故氨磷汀仅对正常细胞有保护作用。研究表明，在进行DDP化疗前30 min使用氨磷汀可明显降低α-微球蛋白、清蛋白和转铁蛋白水平，表明氨磷汀对DDP的肾毒性有较好的预防作用[8]。
3)抗氧化剂 动物实验表明，硒能降低DDP对小鼠的毒性而不影响其抗肿瘤活性。临床上的初步研究也表明，有机硒制剂可预防或减轻DDP引起的肾毒性[9]。谷胱甘肽是一个天然的含硫三肽，能清除过氧化物、与DDP形成胞内复合物，补充外源性谷胱甘肽能降低DDP引起的肾毒性[10]。
一旦发生急性肾功能衰竭，应立即停用DDP，同时采取纠正水、电解质和酸碱失衡等措施，符合透析指征者需进行透析治疗。
2 耳毒性
DDP可导致双耳不可逆感音性耳聋，常表现为高频部分(4 000～8 000 Hz)听力下降且常伴眩晕[11]。当DDP累积剂量≥200 mg/m2时，74%～100%患者的听力图表现出高频部听力丧失。动物实验证明，DDP可使实验动物发生听觉障碍并伴随听觉器官的永久性损害。内耳病理学研究证实，DDP主要损害耳蜗毛细胞和螺旋神经节细胞[12]，说明DDP不但破坏听觉器官的感觉上皮，而且也损害周边的听觉神经元。耳毒性发生的高危因素除DDP累积剂量外，还包括头颈部放疗史、同时使用其他耳毒性药物、已存在肾功能损害和原有听力异常等[13-15]。DDP的耳毒性可通过传统测听、超高频测听、耳声发射、听性脑干反应测听和声阻抗测定等方法进行监测。目前，对DDP所致耳毒性还缺乏有效治疗手段，故强调以防为主，措施包括：①严格掌握DDP的适应证；②高危人群减量或慎用；③注意观察听力症状，一旦发现及时停药；④用药前、中和后数周内监测听力，以早期发现听力损害；⑤避免接触噪声或同时使用其他耳毒性药物。
3 消化道不良反应
铂类药物的消化道不良反应主要有恶心、呕吐、腹泻和腹痛等，其中DDP的恶心、呕吐发生率最高，特别是在接受高剂量DDP治疗时，约90%的患者将发生呕吐反应[16]，而L-OHP的消化道不良反应最轻。铂类药物是通过诱导肠道嗜铬细胞释放5-羟色胺(5-hydroxytryptamine， 5-HT)、激活迷走神经和大脑中枢中的5-HT3受体，进而刺激延髓呕吐中心引起呕吐反应的[17]。因此，在使用铂类药物时应预防性使用5-HT3受体拮抗剂[18-19]，加用甲氧氯普胺、氯丙嗪、地塞米松或苯海拉明等也可减轻胃肠道不良反应。如恶心、呕吐反应严重，还应及时纠正水、电解质和酸碱失衡。使用神经激肽-1受体拮抗剂也可减轻DDP诱发的急性和延迟性呕吐[20-21]。 (王理伟 蔡讯)
关键词 铂类药物 不良反应 化疗 预防
中图分类号：R979.1 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2013)23-0006-05
自20世纪60年代Rosenberg首次观察到铂类化合物能抑制肿瘤细胞生长以来[1-2]，铂类药物的研究和应用得到了迅速发展，目前已成为肿瘤化疗中不可缺少的一类药物。据统计，在我国的抗肿瘤化疗方案中，含有铂类药物的化疗方案数占所有化疗方案数的70%～80%。铂类药物除顺铂(cisplatin， DDP)外，还有卡铂(carboplatin， CBP)、奥沙利铂(oxaliplatin， L-OHP)、奈达铂(nedaplatin， NDP)和洛铂(lobaplatin， LBP)等。DDP抗瘤谱广、作用强、活性高，有利于与其他抗肿瘤药物联合用药，但严重的毒、副反应(包括肾、胃肠道、耳和神经毒性)限制了其在临床上的大剂量和长期使用。相比之下，CBP的抗瘤谱与DDP相同、疗效相近，但肾、耳和神经毒性明显降低，剂量限制性毒性主要为骨髓抑制。L-OHP是一个稳定的、水溶性铂类药物，是第一个对结肠癌有效及在体内、外均有广谱抗肿瘤活性的铂类药物，且与DDP无交叉耐药性，剂量限制性毒性主要为周围神经毒性。NDP是日本盐野义制药公司开发的第三代铂类药物，主要剂量限制性毒性为骨髓抑制、尤其是血小板下降，胃肠道和耳毒性较DDP轻。LBP与CBP不完全交叉耐药，不良反应与CBP相似。以下就铂类药物的不良反应及其防治作一综述。
1 肾毒性
研究表明，DDP的亲核氨基可与水分子作用产生大量的自由基而造成细胞膜和线粒体的氧化损伤，同时可诱导一氧化氮合成酶活性增高而使一氧化氮生成增多、与超氧化物阴离子反应产生大量羟自由基而进一步加重细胞膜和线粒体的损伤。DDP也可使肾小管细胞内的蛋白质巯基减少、体内抗氧化物质作用减弱而产生毒性作用。此外，DDP还可抑制肾小管刷状缘和有机离子转运系统、特别是Na+/K+-ATP酶活性，减少肾近曲小管对葡萄糖的重吸收，使上皮细胞水肿变性[3]。因此，DDP损伤部位主要在近曲小管，较少累及远曲小管和肾小球[4]。
预防DDP的肾毒性除可调整给药时间(下午4点DDP与血浆蛋白的结合力最强、血浆游离铂浓度最低，故下午和傍晚给药的肾毒性降低[5])、联合用药(即联合使用两种铂类药物以减少DDP剂量，在不降低疗效的同时降低肾毒性)和改变药代动力学参数(DDP与特殊分子形成复合物、由此减少铂在肾脏的积蓄而降低肾毒性[6])外，还可以使用以下药物或方法进行预防。
1)水化利尿 这是预防DDP肾毒性的最常用方法，是指使患者每平方米体表面积的24 h尿量达到>3 000 ml。保持较高的细胞内、外液体积有利于保持肾血流量、防止肾小球滤过率下降，也可降低药物与肾小管的接触时间，是预防DDP肾毒性的重要环节。使用20%甘露醇或呋塞米等利尿剂可以提高肾脏的排泄功能，从而达到减少DDP在肾小管中积蓄的目的[7]。
2)化学保护剂 氨磷汀是一个化学保护剂，其经碱性磷酸酶作用生成的活性代谢产物游离硫醇可以清除自由基、使活性细胞毒药物失活，并有防止DDP-DNA加成物形成和促进DNA修复的作用。由于正常组织中的碱性磷酸酶活性远远高于肿瘤组织，故氨磷汀仅对正常细胞有保护作用。研究表明，在进行DDP化疗前30 min使用氨磷汀可明显降低α-微球蛋白、清蛋白和转铁蛋白水平，表明氨磷汀对DDP的肾毒性有较好的预防作用[8]。
3)抗氧化剂 动物实验表明，硒能降低DDP对小鼠的毒性而不影响其抗肿瘤活性。临床上的初步研究也表明，有机硒制剂可预防或减轻DDP引起的肾毒性[9]。谷胱甘肽是一个天然的含硫三肽，能清除过氧化物、与DDP形成胞内复合物，补充外源性谷胱甘肽能降低DDP引起的肾毒性[10]。
一旦发生急性肾功能衰竭，应立即停用DDP，同时采取纠正水、电解质和酸碱失衡等措施，符合透析指征者需进行透析治疗。
2 耳毒性
DDP可导致双耳不可逆感音性耳聋，常表现为高频部分(4 000～8 000 Hz)听力下降且常伴眩晕[11]。当DDP累积剂量≥200 mg/m2时，74%～100%患者的听力图表现出高频部听力丧失。动物实验证明，DDP可使实验动物发生听觉障碍并伴随听觉器官的永久性损害。内耳病理学研究证实，DDP主要损害耳蜗毛细胞和螺旋神经节细胞[12]，说明DDP不但破坏听觉器官的感觉上皮，而且也损害周边的听觉神经元。耳毒性发生的高危因素除DDP累积剂量外，还包括头颈部放疗史、同时使用其他耳毒性药物、已存在肾功能损害和原有听力异常等[13-15]。DDP的耳毒性可通过传统测听、超高频测听、耳声发射、听性脑干反应测听和声阻抗测定等方法进行监测。目前，对DDP所致耳毒性还缺乏有效治疗手段，故强调以防为主，措施包括：①严格掌握DDP的适应证；②高危人群减量或慎用；③注意观察听力症状，一旦发现及时停药；④用药前、中和后数周内监测听力，以早期发现听力损害；⑤避免接触噪声或同时使用其他耳毒性药物。
3 消化道不良反应
铂类药物的消化道不良反应主要有恶心、呕吐、腹泻和腹痛等，其中DDP的恶心、呕吐发生率最高，特别是在接受高剂量DDP治疗时，约90%的患者将发生呕吐反应[16]，而L-OHP的消化道不良反应最轻。铂类药物是通过诱导肠道嗜铬细胞释放5-羟色胺(5-hydroxytryptamine， 5-HT)、激活迷走神经和大脑中枢中的5-HT3受体，进而刺激延髓呕吐中心引起呕吐反应的[17]。因此，在使用铂类药物时应预防性使用5-HT3受体拮抗剂[18-19]，加用甲氧氯普胺、氯丙嗪、地塞米松或苯海拉明等也可减轻胃肠道不良反应。如恶心、呕吐反应严重，还应及时纠正水、电解质和酸碱失衡。使用神经激肽-1受体拮抗剂也可减轻DDP诱发的急性和延迟性呕吐[20-21]。 (王理伟 蔡讯)