小细胞肺癌的药物治疗研究进展(1)
摘 要 小细胞肺癌的药物治疗仍面临很大的挑战。局限期小细胞肺癌的标准治疗方案为基于铂类药物的化疗方案联合胸部放疗和预防性全脑放疗。对广泛期小细胞肺癌，化疗仍然是主要的治疗方法，必要时还可进行局部放疗。随着新型化疗药物、分子靶向药物和免疫调节剂的不断涌现，小细胞肺癌药物治疗有了更多的实际选择，但治疗结果迄今并未获得实质性的进步，有待今后进一步的深入研究。
关键词 小细胞肺癌 化疗药物 分子靶向药物 免疫调节剂
中图分类号：R979.1； R734.2 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2015)15-0003-06
The research advances of drug therapy of small cell lung cancer*
LIN Chen1，2， CHANG Jianhua1，2**
(1. Department of Medical Oncology， Shanghai Cancer Center affiliated to Fudan University， Shanghai 200032， China；
2. Department of Oncology， Shanghai Medical College， Fudan University， Shanghai 200032， China)
ABSTRACT Treatment of small cell lung cancer (SCLC) remains a great challenge for oncologists. Generally， limitedstage SCLC can be treated with platinum-based chemotherapy plus concurrent chest radiotherapy and prophylactic cranial irradiation while extensive-stage SCLC can be considered for a platinum-based chemotherapy， and palliative irradiation if needed. Newer chemotherapy agents， molecular-targeted drugs， as well as immunomodulators have provided more choices for SCLC treatment， but no real progress has been made so far， emphasizing the need for a better understanding of the molecular mechanisms and therapeutic targets.
KEY WORDS small cell lung cancer； chemotherapy agents； molecular-targeted drugs； immunomodulators
小细胞肺癌(small cell lung cancer， SCLC)占全部肺癌的15% ～ 25%，具有高侵袭性、高复发性、生长迅速和转移早且广泛的生物学特点，对化疗和放疗敏感，初治时的缓解率高，但极易发生继发性耐药。近10年来，随着对SCLC发病机制认识的加深及分子生物学的发展，新的化疗方案和分子靶向药物不断涌现，使得SCLC的药物治疗有了更多的实际选择。本文就SCLC及其药物治疗研究进展作一综述。
1 临床特点
1.1 危险因素
SCLC发生的最主要危险因素是吸烟。据统计，在SCLC患者中，95%的患者都抽烟。SCLC的发生率与吸烟强度(吸烟量)及其持续时间呈正相关关联[1]。
1.2 病理生理学
从病理组织学角度看，SCLC是一种起源于支气管黏膜上皮基底层Kulchistky细胞的异源性神经内分泌肿瘤，其肿瘤细胞有较明显的神经内分泌的分化趋向。2004年，WHO将SCLC分为单纯型和复合型两类，两类以混合的大细胞成分(如腺癌、鳞癌、大细胞癌等)是否超过肿瘤体积的10%为界。显微镜下观察，SCLC通常具有以下病理学特征：①神经内分泌形态，如器官样、玫瑰花结样、外周栅栏样和小梁样排列；②小细胞结构特征，如细胞体积小(细胞直径<3个淋巴细胞大小)、细胞质不丰富、细颗粒状核染色质和核仁不明显或缺如；③大片区域坏死；④核分裂象数高，平均为60 ～ 80个/10 HPF；⑤常用的神经内分泌标志物阳性，如嗜铬粒蛋白、突触素和CD56(神经细胞黏附分子)。SCLC的其他免疫组织化学指标还包括角蛋白、甲状腺转录因子-1(thyroid transcription factor-1， TTF-1)和Ki67指数，其中角蛋白几乎在所有SCLC中均有表达，TTF-1的阳性率为70% ～ 80%，Ki67指数为80% ～ 100%。但因TTF-1在肺外器官中也有表达，故不能用来鉴别原发灶不明的SCLC[2]。
1.3 临床表现
1)SCLC引起的局部和全身症状 ①咳嗽。咳嗽是最常见的症状，约2/3的患者有程度不同的咳嗽，部分还伴有咳痰。②咯血。有半数的患者有咯血症状。40岁以上的吸烟男子一旦出现痰中带血丝或有小血凝块，肺癌的可能性相当大，这也是肺癌的早期症状之一。③胸闷、气短。胸闷、气短除肿瘤阻塞支气管所致肺不张及肺部炎症可引起外，一般多在肺癌晚期时比较明显，尤其是出现多量胸水后更为突出。④全身表现。如乏力、食欲不振、体重减轻等，肺癌晚期时还会出现恶病质。
2)SCLC外侵与转移的症状 ①胸痛。肿瘤直接侵犯胸膜、肋骨或胸壁可引起不同程度的胸痛。如肿瘤侵犯胸膜，即会产生不规则的钝痛或隐痛。肿瘤压迫肋间神经后，胸痛可累及其分布区。②上腔静脉阻塞综合征。有5%的患者由于肿瘤压迫上腔静脉，会出现上肢及肩部以上浮肿、静脉怒张、头痛和呼吸困难等症状。③Horner综合征。位于肺上尖部的肺癌称为肺上沟癌(Pancoast癌)，当其压迫颈8、胸1交感神经干后即会出现典型的Horner综合征，表现为眼睑下垂、瞳孔缩小、眼球内陷、同侧颜面部与胸壁无汗或少汗；若侵犯臂丛，则可出现Pancoast综合征，表现出局部疼痛和肩关节活动受限等。④其他。如肿瘤累及喉返神经可引起声嘶；脑转移后会出现头痛、呕吐和偏瘫，骨转移后可引起相应部位的持续性疼痛或椎体病理性骨折导致的截瘫等。
关键词 小细胞肺癌 化疗药物 分子靶向药物 免疫调节剂
中图分类号：R979.1； R734.2 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2015)15-0003-06
The research advances of drug therapy of small cell lung cancer*
LIN Chen1，2， CHANG Jianhua1，2**
(1. Department of Medical Oncology， Shanghai Cancer Center affiliated to Fudan University， Shanghai 200032， China；
2. Department of Oncology， Shanghai Medical College， Fudan University， Shanghai 200032， China)
ABSTRACT Treatment of small cell lung cancer (SCLC) remains a great challenge for oncologists. Generally， limitedstage SCLC can be treated with platinum-based chemotherapy plus concurrent chest radiotherapy and prophylactic cranial irradiation while extensive-stage SCLC can be considered for a platinum-based chemotherapy， and palliative irradiation if needed. Newer chemotherapy agents， molecular-targeted drugs， as well as immunomodulators have provided more choices for SCLC treatment， but no real progress has been made so far， emphasizing the need for a better understanding of the molecular mechanisms and therapeutic targets.
KEY WORDS small cell lung cancer； chemotherapy agents； molecular-targeted drugs； immunomodulators
小细胞肺癌(small cell lung cancer， SCLC)占全部肺癌的15% ～ 25%，具有高侵袭性、高复发性、生长迅速和转移早且广泛的生物学特点，对化疗和放疗敏感，初治时的缓解率高，但极易发生继发性耐药。近10年来，随着对SCLC发病机制认识的加深及分子生物学的发展，新的化疗方案和分子靶向药物不断涌现，使得SCLC的药物治疗有了更多的实际选择。本文就SCLC及其药物治疗研究进展作一综述。
1 临床特点
1.1 危险因素
SCLC发生的最主要危险因素是吸烟。据统计，在SCLC患者中，95%的患者都抽烟。SCLC的发生率与吸烟强度(吸烟量)及其持续时间呈正相关关联[1]。
1.2 病理生理学
从病理组织学角度看，SCLC是一种起源于支气管黏膜上皮基底层Kulchistky细胞的异源性神经内分泌肿瘤，其肿瘤细胞有较明显的神经内分泌的分化趋向。2004年，WHO将SCLC分为单纯型和复合型两类，两类以混合的大细胞成分(如腺癌、鳞癌、大细胞癌等)是否超过肿瘤体积的10%为界。显微镜下观察，SCLC通常具有以下病理学特征：①神经内分泌形态，如器官样、玫瑰花结样、外周栅栏样和小梁样排列；②小细胞结构特征，如细胞体积小(细胞直径<3个淋巴细胞大小)、细胞质不丰富、细颗粒状核染色质和核仁不明显或缺如；③大片区域坏死；④核分裂象数高，平均为60 ～ 80个/10 HPF；⑤常用的神经内分泌标志物阳性，如嗜铬粒蛋白、突触素和CD56(神经细胞黏附分子)。SCLC的其他免疫组织化学指标还包括角蛋白、甲状腺转录因子-1(thyroid transcription factor-1， TTF-1)和Ki67指数，其中角蛋白几乎在所有SCLC中均有表达，TTF-1的阳性率为70% ～ 80%，Ki67指数为80% ～ 100%。但因TTF-1在肺外器官中也有表达，故不能用来鉴别原发灶不明的SCLC[2]。
1.3 临床表现
1)SCLC引起的局部和全身症状 ①咳嗽。咳嗽是最常见的症状，约2/3的患者有程度不同的咳嗽，部分还伴有咳痰。②咯血。有半数的患者有咯血症状。40岁以上的吸烟男子一旦出现痰中带血丝或有小血凝块，肺癌的可能性相当大，这也是肺癌的早期症状之一。③胸闷、气短。胸闷、气短除肿瘤阻塞支气管所致肺不张及肺部炎症可引起外，一般多在肺癌晚期时比较明显，尤其是出现多量胸水后更为突出。④全身表现。如乏力、食欲不振、体重减轻等，肺癌晚期时还会出现恶病质。
2)SCLC外侵与转移的症状 ①胸痛。肿瘤直接侵犯胸膜、肋骨或胸壁可引起不同程度的胸痛。如肿瘤侵犯胸膜，即会产生不规则的钝痛或隐痛。肿瘤压迫肋间神经后，胸痛可累及其分布区。②上腔静脉阻塞综合征。有5%的患者由于肿瘤压迫上腔静脉，会出现上肢及肩部以上浮肿、静脉怒张、头痛和呼吸困难等症状。③Horner综合征。位于肺上尖部的肺癌称为肺上沟癌(Pancoast癌)，当其压迫颈8、胸1交感神经干后即会出现典型的Horner综合征，表现为眼睑下垂、瞳孔缩小、眼球内陷、同侧颜面部与胸壁无汗或少汗；若侵犯臂丛，则可出现Pancoast综合征，表现出局部疼痛和肩关节活动受限等。④其他。如肿瘤累及喉返神经可引起声嘶；脑转移后会出现头痛、呕吐和偏瘫，骨转移后可引起相应部位的持续性疼痛或椎体病理性骨折导致的截瘫等。