肠道微生态与大肠癌的关联及其机制(1)
摘 要 大肠癌是危害国人健康的高发肿瘤类型，其发病率和致死率在世界上均已在肿瘤中位居第三。近年来，肠道微生态的生理功能日益成为研究热点，且微生态失衡已被证实是大肠癌的重要危险因素。本文就肠道微生态与大肠癌的发生、发展以及其在预测和预防大肠癌中的价值和作用等问题作一简要述评。
关键词 大肠癌 益生菌 微生态失衡
中图分类号：R730.231.3 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2016)19-0009-04
Gut microbiota and colorectal cancer — the interrelations and mechanisms
CHEN Jian*， ZHANG Huilu
(Department of Gastroenterology， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China)
ABSTRACT Colorectal cancer (CRC) is one of the high incidence of tumor types endangering the health of our people and its morbidity and mortality have been ranked the third in the tumor in the world. Recently， physiological function of gut microflora has increasingly become a hot topic of research and furthermore the human gut microbial dysbiosis has been proved to be a risk factor for the initiation and development of CRC. We briefly summarize the relationship between gut microbiota and the initiation and development of CRC and its value and function in the prediction and prevention of CRC and so on in this article.
KEY WORDS colorectal cancer； probiotics； microbial dysbiosis
大肠癌是危害国人健康的高发肿瘤类型，其在世界范围内的发病率和致死率均在肿瘤中位居第三，而国人大肠癌发病率的每年递增速度为世界平均数的2倍[1]。有关研究表明，饮食西化、运动减少、肥胖、吸烟和遗传因素等均与大肠癌的发生有密切的关联[2]。近年来，肠道微生态的生理功能越来越受到重视，大量研究已证实肠道微生态失衡是大肠癌的重要危险因素[3-4]。本文就肠道微生态与大肠癌的关联及所涉机制等问题作一简要述评。
1 大肠癌是肠道菌群的相关性疾病
结肠中的菌群密度约为1×1012/ml，远远高于小肠中的菌群密度(约为1×102/ml)，且结肠发生肿瘤的风险较小肠高约12倍。在无菌动物中很难诱导出大肠癌的模型，故有学者提出大肠癌可能为肠道菌群的相关性疾病[5]。过去十多年来，一系列对大肠癌动物模型及大肠癌患者的肠黏膜及粪菌菌群谱的分析均提示，肠道细菌与大肠癌间存在着关联。
有学者选用敲除了T细胞受体基因和p53基因的小鼠作为结肠癌动物模型，自其7周龄开始分别给予正常饲养和无菌饲养，结果在4月龄时观察到70%的正常饲养小鼠出现了结肠息肉，而无菌饲养小鼠均无明显息肉形成，机制可能与无菌饲养小鼠不会发生与结肠癌相关的肠道炎症有关[5]。
系列研究显示，无论是自发形成还是化学诱发，无菌条件下的动物大肠癌发生率均较低。在化学诱导的结肠炎相关大肠癌模型及APCmin/+小鼠(会自发形成肠道多发腺瘤)模型中，无菌饲养小鼠的肿瘤相关基因突变率也显著低于正常饲养的小鼠[6]。这些研究均提示，大肠癌的发生需有肠道微生物背景，肠道微生态系统的存在是大肠癌发生的必要条件[7]。
2 肠道微生态失衡与大肠癌的因果关系
肠道微生态失衡是指肠道菌群失衡或易位，其中肠道菌群失衡是指肠道原籍菌群谱发生了改变，益生菌总数减少，益生菌与致病菌总数的比例显著下降；肠道菌群易位是指肠道细菌由原定位处向周围转移(如小肠细菌过度增殖)，或肠道细菌由原位向肠黏膜深层乃至全身转移。肠道微生态失衡会诱发大肠癌，而大肠癌的高危因素(如老龄、肥胖、高脂饮食、便秘和滥用抗生素等)也可导致肠道菌群谱改变。那么，肠道微生态失衡与大肠癌的因果关系到底如何呢？
健康人群肠道微生态系统内的菌群以厌氧菌为主，90%以上属厚壁菌门、拟杆菌门，少数为变形菌门、梭菌门和放线菌门细菌[8]。不同菌门的细菌相互制约，维持着肠道微生态系统的稳定，共同参与宿主正常的消化、代谢和能量转化过程，并可调节宿主肠黏膜屏障的防御功能，参与血管形成及肠道细胞成熟过程中的基因表达。
与健康者或癌旁正常组织相比，大肠癌患者的癌组织或粪便中的菌群总数及种类均有很大的改变[9-10]。例如，大肠癌患者粪便菌群中的双歧杆菌、乳酸杆菌和产丁酸盐菌种等所占比例显著降低，而大肠埃希菌、乳球菌属、具核梭杆菌和脆弱拟杆菌所占比例则显著增加[11]。此外，包括肠球菌、大肠埃希菌、克雷伯菌属、链球菌和消化链球菌在内的11种细菌在大肠癌患者肠道中的数量显著增加，而属罗氏菌属和毛螺旋菌科的5种产丁酸盐菌种数量却显著降低[11]。国内赵立平团队在使用二甲基肼诱发大鼠大肠癌的过程中发现，在大鼠健康肠黏膜向癌前病变(黏膜异常隐窝病灶)及癌变的转化过程中，大鼠肠道菌群发生了一系列的动态变化[12]。他们此后又对大肠癌患者和健康者的肠道菌群进行了整体分析，结果发现一种与脆弱拟杆菌相似的细菌在大肠癌患者肠道中的数量显著增加，而与普通拟杆菌和单形类杆菌相似的细菌则在健康者肠道中的数量较多[13]。最近Ohigashi等[14]还发现，产丁酸盐细菌数量的显著降低和条件致病菌数量的显著增加可能是大肠癌患者肠道菌群谱改变的主要特点。非腺瘤性结肠息肉、结肠腺瘤性息肉和结肠癌患者的粪便菌群谱均有显著改变，且随着病程进展，他们肠道内的pH提高、短链脂肪酸含量下降，此种变化并非结肠癌的继发改变，而是结肠癌变的始动因素。
关键词 大肠癌 益生菌 微生态失衡
中图分类号：R730.231.3 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2016)19-0009-04
Gut microbiota and colorectal cancer — the interrelations and mechanisms
CHEN Jian*， ZHANG Huilu
(Department of Gastroenterology， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China)
ABSTRACT Colorectal cancer (CRC) is one of the high incidence of tumor types endangering the health of our people and its morbidity and mortality have been ranked the third in the tumor in the world. Recently， physiological function of gut microflora has increasingly become a hot topic of research and furthermore the human gut microbial dysbiosis has been proved to be a risk factor for the initiation and development of CRC. We briefly summarize the relationship between gut microbiota and the initiation and development of CRC and its value and function in the prediction and prevention of CRC and so on in this article.
KEY WORDS colorectal cancer； probiotics； microbial dysbiosis
大肠癌是危害国人健康的高发肿瘤类型，其在世界范围内的发病率和致死率均在肿瘤中位居第三，而国人大肠癌发病率的每年递增速度为世界平均数的2倍[1]。有关研究表明，饮食西化、运动减少、肥胖、吸烟和遗传因素等均与大肠癌的发生有密切的关联[2]。近年来，肠道微生态的生理功能越来越受到重视，大量研究已证实肠道微生态失衡是大肠癌的重要危险因素[3-4]。本文就肠道微生态与大肠癌的关联及所涉机制等问题作一简要述评。
1 大肠癌是肠道菌群的相关性疾病
结肠中的菌群密度约为1×1012/ml，远远高于小肠中的菌群密度(约为1×102/ml)，且结肠发生肿瘤的风险较小肠高约12倍。在无菌动物中很难诱导出大肠癌的模型，故有学者提出大肠癌可能为肠道菌群的相关性疾病[5]。过去十多年来，一系列对大肠癌动物模型及大肠癌患者的肠黏膜及粪菌菌群谱的分析均提示，肠道细菌与大肠癌间存在着关联。
有学者选用敲除了T细胞受体基因和p53基因的小鼠作为结肠癌动物模型，自其7周龄开始分别给予正常饲养和无菌饲养，结果在4月龄时观察到70%的正常饲养小鼠出现了结肠息肉，而无菌饲养小鼠均无明显息肉形成，机制可能与无菌饲养小鼠不会发生与结肠癌相关的肠道炎症有关[5]。
系列研究显示，无论是自发形成还是化学诱发，无菌条件下的动物大肠癌发生率均较低。在化学诱导的结肠炎相关大肠癌模型及APCmin/+小鼠(会自发形成肠道多发腺瘤)模型中，无菌饲养小鼠的肿瘤相关基因突变率也显著低于正常饲养的小鼠[6]。这些研究均提示，大肠癌的发生需有肠道微生物背景，肠道微生态系统的存在是大肠癌发生的必要条件[7]。
2 肠道微生态失衡与大肠癌的因果关系
肠道微生态失衡是指肠道菌群失衡或易位，其中肠道菌群失衡是指肠道原籍菌群谱发生了改变，益生菌总数减少，益生菌与致病菌总数的比例显著下降；肠道菌群易位是指肠道细菌由原定位处向周围转移(如小肠细菌过度增殖)，或肠道细菌由原位向肠黏膜深层乃至全身转移。肠道微生态失衡会诱发大肠癌，而大肠癌的高危因素(如老龄、肥胖、高脂饮食、便秘和滥用抗生素等)也可导致肠道菌群谱改变。那么，肠道微生态失衡与大肠癌的因果关系到底如何呢？
健康人群肠道微生态系统内的菌群以厌氧菌为主，90%以上属厚壁菌门、拟杆菌门，少数为变形菌门、梭菌门和放线菌门细菌[8]。不同菌门的细菌相互制约，维持着肠道微生态系统的稳定，共同参与宿主正常的消化、代谢和能量转化过程，并可调节宿主肠黏膜屏障的防御功能，参与血管形成及肠道细胞成熟过程中的基因表达。
与健康者或癌旁正常组织相比，大肠癌患者的癌组织或粪便中的菌群总数及种类均有很大的改变[9-10]。例如，大肠癌患者粪便菌群中的双歧杆菌、乳酸杆菌和产丁酸盐菌种等所占比例显著降低，而大肠埃希菌、乳球菌属、具核梭杆菌和脆弱拟杆菌所占比例则显著增加[11]。此外，包括肠球菌、大肠埃希菌、克雷伯菌属、链球菌和消化链球菌在内的11种细菌在大肠癌患者肠道中的数量显著增加，而属罗氏菌属和毛螺旋菌科的5种产丁酸盐菌种数量却显著降低[11]。国内赵立平团队在使用二甲基肼诱发大鼠大肠癌的过程中发现，在大鼠健康肠黏膜向癌前病变(黏膜异常隐窝病灶)及癌变的转化过程中，大鼠肠道菌群发生了一系列的动态变化[12]。他们此后又对大肠癌患者和健康者的肠道菌群进行了整体分析，结果发现一种与脆弱拟杆菌相似的细菌在大肠癌患者肠道中的数量显著增加，而与普通拟杆菌和单形类杆菌相似的细菌则在健康者肠道中的数量较多[13]。最近Ohigashi等[14]还发现，产丁酸盐细菌数量的显著降低和条件致病菌数量的显著增加可能是大肠癌患者肠道菌群谱改变的主要特点。非腺瘤性结肠息肉、结肠腺瘤性息肉和结肠癌患者的粪便菌群谱均有显著改变，且随着病程进展，他们肠道内的pH提高、短链脂肪酸含量下降，此种变化并非结肠癌的继发改变，而是结肠癌变的始动因素。