辜艳

    (上海恒瑞医药有限公司 上海 200245)

    B 细胞淋巴瘤-2(B-cell lymphoma-2, Bcl-2)是最早发现的与细胞凋亡密切相关的蛋白，与肿瘤的发生发展和耐药均有密切的关联。Bcl-2 的生理学功能是阻遏细胞凋亡，延长细胞寿命，故若其过表达，就会造成细胞生长及其增殖失控，导致肿瘤的发生[1]。反之，抑制Bcl-2，就可能使肿瘤细胞凋亡，从而达到治疗目的。

    然而，靶向Bcl-2 的药物的开发并不顺利，直到2016 年，全球首个Bcl-2 抑制剂维奈克拉(venetoclax)才获得美国FDA 批准。维奈克拉是艾伯维公司开发的第三代Bcl-2 抑制剂，其现已在多个国家或地区获准上市，用于治疗慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia, CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(small lymphocytic lymphoma, SLL)和急性髓细胞白血病(acute myeloid leukemia, AML)。维奈克拉治疗患者可能出现耐药现象，同时不良反应也会限制某些患者获益[2]，这为后来者留下了生存和发展的空间。

    在2022 年第64 届美国血液学会年会上，亚盛医药和百济神州分别公布了它们各自在研的Bcl-2 抑制剂APG-2575 和BGB-11417 的最新临床研究数据。从化学结构看，这2 个化合物的结构都与维奈克拉相似(表1)，特别是APG-2575。很明显，APG-2575 和BGB-11417 是在保留维奈克拉母体结构的基础上对其进行局部结构改造后得到的。本文分析艾伯维公司、亚盛医药和百济神州在Bcl-2 抑制剂专利布局上的异同，希望能对其他药企的药物开发活动有所启迪 ......