联合疫苗及其发展趋势(1)
人类同传染病的斗争过程中，疫苗起着关键性的作用，也将为人类最终战胜传染病而起决定性作用。人们长期致力于疫苗的研究与开发，随着科学技术及分子医学的发展，不断地研究和开发出新疫苗，疫苗种类大量增加。我国疫苗研发和生产企业也不断发展壮大，能生产四十多种疫苗。用于预防疾病的疫苗数量增多，但也在预防多种传染病的同时，也伴随着一系列问题产生，如儿童预防接种次数增加、接种时间的冲突，家长的选择，疫苗管理难度加大、预防接种工作成本增高等。因此，研制一针预防多病的联合疫苗势在必行。
1联合疫苗的发展历史
联合疫苗包括两大类：一类是多疾病联合疫苗，它包含多种单个疫苗来预防多种疾病，如百白破三联疫苗(DTP)；另一类是多价联合疫苗，包含了同一种细菌或病毒的不同亚型或血清型，如23价肺炎球菌疫苗。联合疫苗已有50多年的发展历史。最早使用的有伤寒-副伤寒甲乙联合疫苗、伤寒-副伤寒甲乙-破伤风类毒素联合疫苗及伤寒-副伤寒甲乙-霍乱-破伤风类毒素联合疫苗等。这些联合疫苗在世界各国军队中推广使用，获得了满意的防病效果。在儿童免疫方面，自上世纪40年代起开发使用联合疫苗。1943年首次完成了DPT的研制，并于1948年正式上市。这一成功为以后的联合疫苗开发打下了基础。1945年三价流行性感冒疫苗，1947年八价肺炎球菌疫苗，1955年脊髓灰质炎I-II-III型3价灭活疫苗(IPV)，1963年脊髓灰质炎I-II-III型3价减毒活疫苗(OPV)，1971年麻疹-风疹疫苗(MR)、麻疹-流行性腮腺炎-风疹疫苗(MMR)，1978年四价脑膜炎球菌疫苗，90年代百白破-b型流感嗜血杆菌联合疫苗(DTP-Hib)，b型流感嗜血杆菌(Hib)-无细胞百日咳疫苗(aP)-乙型肝炎(HB)联合疫苗等投入市场。这些联合疫苗进行人群预防接种后，国内外专家反复多次研究观察，未见接种反应的增强或免疫反应的干扰。说明受种者同时接受多种抗原刺激均有良好的免疫应答，提示研制以含有多种抗原的新型联合疫苗有良好前景。
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2常用联合疫苗
2.1百白破-b型流感嗜血杆菌联合疫苗(DTP-Hib) 目前DTP-Hib联合疫苗在许多国家允许使用，多数研究发现，联合疫苗中的各成分之间免疫原性不受影响。上世纪80年代末90年代初，在以色列、智利、加拿大和美国等地开展了大量有关DPT-Hib联合疫苗的临床研究。结果显示：联合疫苗的抗体应答有时略低于疫苗的分别使用，其差异在各组试验中不同，但绝对抗体水平仍高于保护值。在智利，使用联合疫苗区域的百日咳发生率与单独使用DPT的区域无显著差异，对Hib的保护率在90%以上。虽然联合疫苗的副反应略高于单独DPT，但总数低于在不同部位分别注射的DPT、Hib。该类疫苗在我国已经上市。
2.2百白破或无细胞百白破-乙型肝炎联合疫苗(DTP-HB或DTaP-HB)DTP-HB或DTaP-HB 联合疫苗对婴儿安全有效，欧洲已准许使用。现有资料显示，DTaP-HB联合疫苗在多种接种程序中保持了安全性和免疫原性。虽然HB抗体应答低于单种疫苗，但98%接种者抗体水平大大超过保护值10mIU/ml(平均1280mIU/ml)。
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2.3甲乙型肝炎联合疫苗(HA-HB) 1996年欧洲批准使用，以同时预防甲型和乙型病毒性肝炎，此后在加拿大也获准使用。在儿童、青少年及成人三次免疫接种后，研究观察有很好的安全性和免疫原性。2001年5月美国批准HA-HB联合疫苗应用到18岁以上的成人。研究人员将志愿者分成两组，分别接种HA-HB联合疫苗和HB单价疫苗，按0/1/6月程序注射，在第二次免疫前和加强免疫后一个月评价其抗HBs滴度及外周血单个核细胞刺激试验，即淋巴细胞增生反应。结果显示抗体在所有时间点上，两组的抗体滴度和淋巴细胞增生反应的差异在统计学上都没有显著意义。我国于1999年底正式启动甲乙型肝炎联合疫苗的研究，采用甲肝灭活疫苗与基因工程乙肝疫苗联合制成，2005年1月获得国家食品药品监督管理局颁发的生产文号。
2.4 b型流感嗜血杆菌-乙型肝炎联合疫苗(Hib-HB) 1996年Hib-重组乙型肝炎疫苗(rHB)联合疫苗在美国获准使用。用于HbsAg阴性母亲的婴儿免疫接种，分别在2、4、12～15月三次注射，可同时预防流感杆菌和乙型肝炎病毒感染。临床研究结果证明抗HbsAg、Hib多糖的抗体都达到保护水平。
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2.5麻疹-风疹-腮腺炎-水痘联合疫苗(M-M-R-V) 用M-M-R-V疫苗单次注射对于儿童来说不仅能预防麻疹、风疹和流行性腮腺炎，而且对水痘也极其有效。
2.6百白破-脊髓灰质炎-b型流感嗜血杆菌五联疫苗(DPT-IPV-Hib) 这是一种预先充填在双室针筒内的DPT-IPV(液体)加上Hib(冻干剂)的五联疫苗，在使用时即时混合。临床研究显示，五种抗原的抗体滴度98%以上达到保护水平，副反应的发生频率和严重程度未增加。目前已有21个国家将它用于计划免疫的初免和18个月龄的加强免疫。
2.7肺炎球菌多价疫苗 到目前为止，肺炎球菌已被证实的血清型有90多种，各型别之间无明显交叉保护，这些血清型可引起85～90%的成人感染、85%的儿童中耳炎、100%的侵袭性疾病。所以国内外研究重点多放在多价疫苗上。1983年23价肺炎球菌疫苗被批准使用，此疫苗包括纯化的23个血清型的荚膜多糖。该疫苗覆盖型别多，在预防相应细菌型别引起的菌血症和脑膜炎效果较好，成人保护率为61～75%，5岁以下儿童保护率为57%。荚膜多糖疫苗在成人效果明显，但对2岁以下儿童却不能有效的预防由肺炎球菌型别引起的中耳炎，因2岁以下儿童不能对荚膜多糖疫苗产生有效抗体应答。美国对38000名儿童接种结合于白喉毒素突变体的7价肺炎球菌结合疫苗(4、6B、9V、14、18C、19F、23F)，观察免疫效果，在预防任何肺炎球菌血清型引起的侵袭性疾病89%有效，而对于这7种型别的感染有效率为97%，因此于2000年2月批准使用此疫苗。我国成都生物制品研究所利用我国本土分离的肺炎球菌制成的23价肺炎球菌疫苗于2005年6月获得国家食品药品监督管理局颁发的新药证书，获准生产，可预防由肺炎球菌引起的肺炎、儿童脑膜炎、中耳炎等疾病。, 百拇医药(汪鲁华)
1联合疫苗的发展历史
联合疫苗包括两大类：一类是多疾病联合疫苗，它包含多种单个疫苗来预防多种疾病，如百白破三联疫苗(DTP)；另一类是多价联合疫苗，包含了同一种细菌或病毒的不同亚型或血清型，如23价肺炎球菌疫苗。联合疫苗已有50多年的发展历史。最早使用的有伤寒-副伤寒甲乙联合疫苗、伤寒-副伤寒甲乙-破伤风类毒素联合疫苗及伤寒-副伤寒甲乙-霍乱-破伤风类毒素联合疫苗等。这些联合疫苗在世界各国军队中推广使用，获得了满意的防病效果。在儿童免疫方面，自上世纪40年代起开发使用联合疫苗。1943年首次完成了DPT的研制，并于1948年正式上市。这一成功为以后的联合疫苗开发打下了基础。1945年三价流行性感冒疫苗，1947年八价肺炎球菌疫苗，1955年脊髓灰质炎I-II-III型3价灭活疫苗(IPV)，1963年脊髓灰质炎I-II-III型3价减毒活疫苗(OPV)，1971年麻疹-风疹疫苗(MR)、麻疹-流行性腮腺炎-风疹疫苗(MMR)，1978年四价脑膜炎球菌疫苗，90年代百白破-b型流感嗜血杆菌联合疫苗(DTP-Hib)，b型流感嗜血杆菌(Hib)-无细胞百日咳疫苗(aP)-乙型肝炎(HB)联合疫苗等投入市场。这些联合疫苗进行人群预防接种后，国内外专家反复多次研究观察，未见接种反应的增强或免疫反应的干扰。说明受种者同时接受多种抗原刺激均有良好的免疫应答，提示研制以含有多种抗原的新型联合疫苗有良好前景。
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2.1百白破-b型流感嗜血杆菌联合疫苗(DTP-Hib) 目前DTP-Hib联合疫苗在许多国家允许使用，多数研究发现，联合疫苗中的各成分之间免疫原性不受影响。上世纪80年代末90年代初，在以色列、智利、加拿大和美国等地开展了大量有关DPT-Hib联合疫苗的临床研究。结果显示：联合疫苗的抗体应答有时略低于疫苗的分别使用，其差异在各组试验中不同，但绝对抗体水平仍高于保护值。在智利，使用联合疫苗区域的百日咳发生率与单独使用DPT的区域无显著差异，对Hib的保护率在90%以上。虽然联合疫苗的副反应略高于单独DPT，但总数低于在不同部位分别注射的DPT、Hib。该类疫苗在我国已经上市。
2.2百白破或无细胞百白破-乙型肝炎联合疫苗(DTP-HB或DTaP-HB)DTP-HB或DTaP-HB 联合疫苗对婴儿安全有效，欧洲已准许使用。现有资料显示，DTaP-HB联合疫苗在多种接种程序中保持了安全性和免疫原性。虽然HB抗体应答低于单种疫苗，但98%接种者抗体水平大大超过保护值10mIU/ml(平均1280mIU/ml)。
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2.3甲乙型肝炎联合疫苗(HA-HB) 1996年欧洲批准使用，以同时预防甲型和乙型病毒性肝炎，此后在加拿大也获准使用。在儿童、青少年及成人三次免疫接种后，研究观察有很好的安全性和免疫原性。2001年5月美国批准HA-HB联合疫苗应用到18岁以上的成人。研究人员将志愿者分成两组，分别接种HA-HB联合疫苗和HB单价疫苗，按0/1/6月程序注射，在第二次免疫前和加强免疫后一个月评价其抗HBs滴度及外周血单个核细胞刺激试验，即淋巴细胞增生反应。结果显示抗体在所有时间点上，两组的抗体滴度和淋巴细胞增生反应的差异在统计学上都没有显著意义。我国于1999年底正式启动甲乙型肝炎联合疫苗的研究，采用甲肝灭活疫苗与基因工程乙肝疫苗联合制成，2005年1月获得国家食品药品监督管理局颁发的生产文号。
2.4 b型流感嗜血杆菌-乙型肝炎联合疫苗(Hib-HB) 1996年Hib-重组乙型肝炎疫苗(rHB)联合疫苗在美国获准使用。用于HbsAg阴性母亲的婴儿免疫接种，分别在2、4、12～15月三次注射，可同时预防流感杆菌和乙型肝炎病毒感染。临床研究结果证明抗HbsAg、Hib多糖的抗体都达到保护水平。
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2.5麻疹-风疹-腮腺炎-水痘联合疫苗(M-M-R-V) 用M-M-R-V疫苗单次注射对于儿童来说不仅能预防麻疹、风疹和流行性腮腺炎，而且对水痘也极其有效。
2.6百白破-脊髓灰质炎-b型流感嗜血杆菌五联疫苗(DPT-IPV-Hib) 这是一种预先充填在双室针筒内的DPT-IPV(液体)加上Hib(冻干剂)的五联疫苗，在使用时即时混合。临床研究显示，五种抗原的抗体滴度98%以上达到保护水平，副反应的发生频率和严重程度未增加。目前已有21个国家将它用于计划免疫的初免和18个月龄的加强免疫。
2.7肺炎球菌多价疫苗 到目前为止，肺炎球菌已被证实的血清型有90多种，各型别之间无明显交叉保护，这些血清型可引起85～90%的成人感染、85%的儿童中耳炎、100%的侵袭性疾病。所以国内外研究重点多放在多价疫苗上。1983年23价肺炎球菌疫苗被批准使用，此疫苗包括纯化的23个血清型的荚膜多糖。该疫苗覆盖型别多，在预防相应细菌型别引起的菌血症和脑膜炎效果较好，成人保护率为61～75%，5岁以下儿童保护率为57%。荚膜多糖疫苗在成人效果明显，但对2岁以下儿童却不能有效的预防由肺炎球菌型别引起的中耳炎，因2岁以下儿童不能对荚膜多糖疫苗产生有效抗体应答。美国对38000名儿童接种结合于白喉毒素突变体的7价肺炎球菌结合疫苗(4、6B、9V、14、18C、19F、23F)，观察免疫效果，在预防任何肺炎球菌血清型引起的侵袭性疾病89%有效，而对于这7种型别的感染有效率为97%，因此于2000年2月批准使用此疫苗。我国成都生物制品研究所利用我国本土分离的肺炎球菌制成的23价肺炎球菌疫苗于2005年6月获得国家食品药品监督管理局颁发的新药证书，获准生产，可预防由肺炎球菌引起的肺炎、儿童脑膜炎、中耳炎等疾病。, 百拇医药(汪鲁华)