阿托伐他汀强化治疗脑梗死的临床观察
摘要：目的 观察阿托伐他汀强化治疗2w对脑梗死患者6月复发率的影响及药物不良反应。方法 脑梗塞患者80例，随机分为治疗组38例口服阿托伐他汀40 mg/d 2 w后改为20 mg/d与对照组组42例持续口服20mg/d。观察6个月后脑梗塞复发率及不良反应。结果 6个月后治疗组3例与对照组6例有显著性差异，有统计学意义(P<0.05)。两组均未见严重不良反应，两组不良反应相似。结论 应用较大剂量阿托伐他汀40mg/d短期强化治疗，降低脑梗塞发作6月再发风险。治疗期间安全有效，无严重不良反应，具有良好的安全性及耐受性。
关键词：阿托伐他汀；脑梗死；疗效；安全性
近年来，许多大规模临床试验结果已证实他汀类药物除有调脂、降脂作用外，他汀有效地延缓或逆转动脉粥样硬化进程，防止斑块破裂、脱落、血栓形成等导致的急性脑梗死事件，减少反复住院率和病死率，阿托伐他汀短期强化治疗对脑缺血发作预后的临床研究[1]，其安全性亦随之倍受关注。
1资料与方法
1.1一般资料 2012年3月～2014年3月我院收住脑梗死患者80例，男44例，女36例，年龄46～78岁，平均68.8岁；其中40～49岁10例，50～59岁22例，60～69岁2l例，70～79岁20例，80～90岁6例。两组一般情况比较差异无统计学意义。全部患者均符合全国第四届脑血管病学术会议通过的诊断标准[2]，且符合下列条件之一者即予以阿托伐他汀药物应用：①总胆固醇(TC)≥5.7 mmol/L；②甘油三酯(TG)≥1.7 mmol/L；③高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)男≤1.04 mmol/L，女≤1.17 mmol/L；④低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)t>2.6 mmol/L；⑤颈动脉B超提示动脉粥样硬化斑块存在。排除标准：①对阿托伐他汀过敏；②孕妇及哺乳期妇女；③严重肝、肾功能损害；④难以控制的糖尿病；⑤甲状腺功能减退；⑥TG>4.5 mmol/L；⑦纯合子型家族性高胆固醇血症；⑧药物引起的高脂血症。
1.2方法 将确诊的80例脑梗死患者随机分为两组，对照组42例，每晚服阿托伐他汀(辉瑞制药有限公司)，20 mg/片，1次/晚；治疗组38例，每晚服阿托伐他汀40 mg/晚，短期治疗2 w，随访其6月后临床预后情况，所有患者出院后均继续应用阿托伐他汀片20 mg/晚，连续用药6个月。并记录服药后的不良反应。其他治疗控制血压、抗血小板治疗、改善脑循环，营养神经等两组相同。
1.3观察项目 记录服药量及不良反应；每6 w分别检查血脂及肝、肾功能，颈动脉彩超，头颅CT，神经系统NIHSS评分。
1.4统计学方法 采用SPSS 14.0统计软件，计量资料用(x±s)表示，用配对检验表示配对资料；计数资料选用百分数表示，用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义
2结果
2.1不良反应治疗组 肌无力2例(5.3%)，肝功异常1例(2.6%)，肌酶一过性升高1例(2.6%)。对照组：肌无力1例(2.4%)，肝功异常1例(2.4%)。两组均未发生脑出血，肌溶解。合计治疗组4例(10.5%)，对照组2例(4.8%)，组间无明显差异P>0.05。两组不良反应相似，均未见明显肾功能损伤及肌溶解发生。
2.2 6月复发 治疗组再发TIA 2例(5.3%)，脑卒中1例(2.6%)。对照组再发TIA 4例(9.5%)，脑卒中2例(4.8%)。合计治疗组3例(7.9%)与对照组6例(14.3%)有显著性差异，P<0.05。
3讨论
随着人们生活水平的提高，对高蛋白、高胆同醇及高糖食品的摄取逐渐增多，在遗传基因等多种因素的影响下，脑血管疾病、高脂血症群体正在急剧增加，微栓塞是缺血性卒中/TIA发病主要机制之一，专家推荐对有不稳定动脉粥样硬化斑块证据的缺血性卒中TIA高危患者，即使胆固醇正常，也要进行他汀类药物治疗[2]。而他汀类药物不但可以改善脑卒中患者的临床预后，还可以减少脑卒中的发生和复发[3]。不同剂量阿托伐他汀在脑梗死二级预防中的安全性评价.阿托伐他汀是他汀类药物的第三代产品，是由人工合成的HMG-COA还原酶抑制剂，可通过抑制HMG-COA还原酶减少肝脏分泌胆同醇，并通过上调肝细胞膜上LDL-C受体密度，加快血浆中LDL-C和极低密度胆固醇的清除，影响极低密度脂蛋白(VLDL)颗粒的分泌和聚集，从而引起TG的浓度下降，减少肝脏合成载脂蛋白B(ApoB)及提高ApoB的受体密度，而显著降低TC、LDL-C、ApoB，并能不同程度地提高HDL-C和ApoAI水平，从而达到抗动脉硬化的作用。此外，阿托伐他汀长期口服可以明显改善血管内皮功能，抑制炎性反应对动脉粥样硬化形成的促进作用，并减少炎性细胞、抑制泡沫细胞和平滑肌细胞产生的金属蛋白酶，有利于斑块稳定性的维持，以减少脑梗死事件的发生。阿托伐他汀口服给药后，能被迅速吸收，血药浓度在1～2 h达峰值，绝对生物利用率为12%，抑制HMG-COA还原酶系统的利用度约为30%，与血浆蛋白的结合率为98%。该药几乎只分布在肝脏，90%由胆汁排出，不通过血脑屏障，因此不良反应少。其不良反应的发生主要为丙氨酸氨基转移轻度升高、头痛、消化道症状等；少见的不良反应有肌病甚至横纹肌溶解症、阳痿、血栓性血小板减少性紫癜、精神抑郁、感觉异常和脱发。在这些不良反应中，肌肉毒性和肝脏毒性应该特别引起临床重视。常见的肌肉毒性是肌肉或关节部位的疼痛，伴随着生化指标中CK的升高；肝脏方面的生化异常包括一些丙氨酸氨基转移酶的升高。这些情况通常发生在服用阿托伐他汀的初期。一般来说，单纯CK升高不超过上限的10倍、丙氨酸氨基转移酶升高不超过上限的3倍，没有肌肉症状的患者，可以在密切观察的情况下继续服用，否则必须立即停药。单用他汀类药物引起肌肉毒性的发生率约为0.1%～0.2%，不合理联合用药时发生率可能更高。抑制细胞色素p450代谢途径的药物如酮康唑、伊曲康唑、环孢菌素、红霉素等，与他汀类药物合用，能增高他汀类药物的血药水平，可使肌肉毒性明显增加，这些药物包括贝特类药物、烟酸等，应避免与此类药物合用。不适合用阿托伐他汀治疗的人群有：肝功能异常者、肌病患者、孕期哺乳期和未采取避孕措施的女性患者、容易出现肌病甚至横纹肌溶解症的患者、既往有他汀类药物引起肌病史、既往肝病史、酗酒者等，都要慎用阿托伐他汀。阿托伐他汀随着剂量的增加，其不良反应是否相应增加值得临床关注。本文观察了口服阿托伐他汀20 mg/d和40 mg/d的两组患者，并记录患者用药后不良反应的发生率，结果发现仅少数患者发生胃肠道反应、肝功能异常、肌肉疼痛等不良反应，但都较轻，未作处理，也未影响患者坚持治疗。全部病例均未发现伴有CK升高的肌肉疼痛及肾功能损害，不良反应发牛率分别仅占各组总例数的10.5%和4.8%，两组比较差异无统计学意义，提示不良反应发生率较低，且剂量增加后不良反应未见明显增多。
通过治疗观察表明阿托伐他汀，短期强化治疗能迅速减轻炎症反应，稳定斑块，减少缺血性中风复发。首次发作的缺血性中风患者，即使给予充分治疗其6个月后仍有14.3%的复发率，因此应将这部分患者应视为高危患者；即使LDL-C正常也应给予短期40 mg阿托伐他汀作为二级预防的起始治疗量。本研究结果初步显示，短期强化40 mg/d和在长期口服阿托伐他汀20 mg/d的过程中，显著降低脑梗塞再发风险，并且无严重不良反应的发生，具有良好的安全性及耐受性，值得推广。
参考文献：
[1]苏静.阿托伐他汀短期强化治疗对短暂性脑缺血发作预后的临床研究[J].泰山医学院学报，2012，33(6)：457-458.
[2]廖开历.他汀类药物的作用机制及应用研究进展[J].中国当代医药，2012，19(7).
[3]他汀类药物预防缺血性卒中/短暂性脑缺血发作专家组.他汀类药物预防缺血性卒中/TIA专家建议[J].中华内科杂志，2007，(46)：81-82.编辑/肖慧, http://www.100md.com(刘振琪 张春 卞秀娟 欧阳惠)
关键词：阿托伐他汀；脑梗死；疗效；安全性
近年来，许多大规模临床试验结果已证实他汀类药物除有调脂、降脂作用外，他汀有效地延缓或逆转动脉粥样硬化进程，防止斑块破裂、脱落、血栓形成等导致的急性脑梗死事件，减少反复住院率和病死率，阿托伐他汀短期强化治疗对脑缺血发作预后的临床研究[1]，其安全性亦随之倍受关注。
1资料与方法
1.1一般资料 2012年3月～2014年3月我院收住脑梗死患者80例，男44例，女36例，年龄46～78岁，平均68.8岁；其中40～49岁10例，50～59岁22例，60～69岁2l例，70～79岁20例，80～90岁6例。两组一般情况比较差异无统计学意义。全部患者均符合全国第四届脑血管病学术会议通过的诊断标准[2]，且符合下列条件之一者即予以阿托伐他汀药物应用：①总胆固醇(TC)≥5.7 mmol/L；②甘油三酯(TG)≥1.7 mmol/L；③高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)男≤1.04 mmol/L，女≤1.17 mmol/L；④低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)t>2.6 mmol/L；⑤颈动脉B超提示动脉粥样硬化斑块存在。排除标准：①对阿托伐他汀过敏；②孕妇及哺乳期妇女；③严重肝、肾功能损害；④难以控制的糖尿病；⑤甲状腺功能减退；⑥TG>4.5 mmol/L；⑦纯合子型家族性高胆固醇血症；⑧药物引起的高脂血症。
1.2方法 将确诊的80例脑梗死患者随机分为两组，对照组42例，每晚服阿托伐他汀(辉瑞制药有限公司)，20 mg/片，1次/晚；治疗组38例，每晚服阿托伐他汀40 mg/晚，短期治疗2 w，随访其6月后临床预后情况，所有患者出院后均继续应用阿托伐他汀片20 mg/晚，连续用药6个月。并记录服药后的不良反应。其他治疗控制血压、抗血小板治疗、改善脑循环，营养神经等两组相同。
1.3观察项目 记录服药量及不良反应；每6 w分别检查血脂及肝、肾功能，颈动脉彩超，头颅CT，神经系统NIHSS评分。
1.4统计学方法 采用SPSS 14.0统计软件，计量资料用(x±s)表示，用配对检验表示配对资料；计数资料选用百分数表示，用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义
2结果
2.1不良反应治疗组 肌无力2例(5.3%)，肝功异常1例(2.6%)，肌酶一过性升高1例(2.6%)。对照组：肌无力1例(2.4%)，肝功异常1例(2.4%)。两组均未发生脑出血，肌溶解。合计治疗组4例(10.5%)，对照组2例(4.8%)，组间无明显差异P>0.05。两组不良反应相似，均未见明显肾功能损伤及肌溶解发生。
2.2 6月复发 治疗组再发TIA 2例(5.3%)，脑卒中1例(2.6%)。对照组再发TIA 4例(9.5%)，脑卒中2例(4.8%)。合计治疗组3例(7.9%)与对照组6例(14.3%)有显著性差异，P<0.05。
3讨论
随着人们生活水平的提高，对高蛋白、高胆同醇及高糖食品的摄取逐渐增多，在遗传基因等多种因素的影响下，脑血管疾病、高脂血症群体正在急剧增加，微栓塞是缺血性卒中/TIA发病主要机制之一，专家推荐对有不稳定动脉粥样硬化斑块证据的缺血性卒中TIA高危患者，即使胆固醇正常，也要进行他汀类药物治疗[2]。而他汀类药物不但可以改善脑卒中患者的临床预后，还可以减少脑卒中的发生和复发[3]。不同剂量阿托伐他汀在脑梗死二级预防中的安全性评价.阿托伐他汀是他汀类药物的第三代产品，是由人工合成的HMG-COA还原酶抑制剂，可通过抑制HMG-COA还原酶减少肝脏分泌胆同醇，并通过上调肝细胞膜上LDL-C受体密度，加快血浆中LDL-C和极低密度胆固醇的清除，影响极低密度脂蛋白(VLDL)颗粒的分泌和聚集，从而引起TG的浓度下降，减少肝脏合成载脂蛋白B(ApoB)及提高ApoB的受体密度，而显著降低TC、LDL-C、ApoB，并能不同程度地提高HDL-C和ApoAI水平，从而达到抗动脉硬化的作用。此外，阿托伐他汀长期口服可以明显改善血管内皮功能，抑制炎性反应对动脉粥样硬化形成的促进作用，并减少炎性细胞、抑制泡沫细胞和平滑肌细胞产生的金属蛋白酶，有利于斑块稳定性的维持，以减少脑梗死事件的发生。阿托伐他汀口服给药后，能被迅速吸收，血药浓度在1～2 h达峰值，绝对生物利用率为12%，抑制HMG-COA还原酶系统的利用度约为30%，与血浆蛋白的结合率为98%。该药几乎只分布在肝脏，90%由胆汁排出，不通过血脑屏障，因此不良反应少。其不良反应的发生主要为丙氨酸氨基转移轻度升高、头痛、消化道症状等；少见的不良反应有肌病甚至横纹肌溶解症、阳痿、血栓性血小板减少性紫癜、精神抑郁、感觉异常和脱发。在这些不良反应中，肌肉毒性和肝脏毒性应该特别引起临床重视。常见的肌肉毒性是肌肉或关节部位的疼痛，伴随着生化指标中CK的升高；肝脏方面的生化异常包括一些丙氨酸氨基转移酶的升高。这些情况通常发生在服用阿托伐他汀的初期。一般来说，单纯CK升高不超过上限的10倍、丙氨酸氨基转移酶升高不超过上限的3倍，没有肌肉症状的患者，可以在密切观察的情况下继续服用，否则必须立即停药。单用他汀类药物引起肌肉毒性的发生率约为0.1%～0.2%，不合理联合用药时发生率可能更高。抑制细胞色素p450代谢途径的药物如酮康唑、伊曲康唑、环孢菌素、红霉素等，与他汀类药物合用，能增高他汀类药物的血药水平，可使肌肉毒性明显增加，这些药物包括贝特类药物、烟酸等，应避免与此类药物合用。不适合用阿托伐他汀治疗的人群有：肝功能异常者、肌病患者、孕期哺乳期和未采取避孕措施的女性患者、容易出现肌病甚至横纹肌溶解症的患者、既往有他汀类药物引起肌病史、既往肝病史、酗酒者等，都要慎用阿托伐他汀。阿托伐他汀随着剂量的增加，其不良反应是否相应增加值得临床关注。本文观察了口服阿托伐他汀20 mg/d和40 mg/d的两组患者，并记录患者用药后不良反应的发生率，结果发现仅少数患者发生胃肠道反应、肝功能异常、肌肉疼痛等不良反应，但都较轻，未作处理，也未影响患者坚持治疗。全部病例均未发现伴有CK升高的肌肉疼痛及肾功能损害，不良反应发牛率分别仅占各组总例数的10.5%和4.8%，两组比较差异无统计学意义，提示不良反应发生率较低，且剂量增加后不良反应未见明显增多。
通过治疗观察表明阿托伐他汀，短期强化治疗能迅速减轻炎症反应，稳定斑块，减少缺血性中风复发。首次发作的缺血性中风患者，即使给予充分治疗其6个月后仍有14.3%的复发率，因此应将这部分患者应视为高危患者；即使LDL-C正常也应给予短期40 mg阿托伐他汀作为二级预防的起始治疗量。本研究结果初步显示，短期强化40 mg/d和在长期口服阿托伐他汀20 mg/d的过程中，显著降低脑梗塞再发风险，并且无严重不良反应的发生，具有良好的安全性及耐受性，值得推广。
参考文献：
[1]苏静.阿托伐他汀短期强化治疗对短暂性脑缺血发作预后的临床研究[J].泰山医学院学报，2012，33(6)：457-458.
[2]廖开历.他汀类药物的作用机制及应用研究进展[J].中国当代医药，2012，19(7).
[3]他汀类药物预防缺血性卒中/短暂性脑缺血发作专家组.他汀类药物预防缺血性卒中/TIA专家建议[J].中华内科杂志，2007，(46)：81-82.编辑/肖慧, http://www.100md.com(刘振琪 张春 卞秀娟 欧阳惠)