他克莫司联合糖皮质激素治疗难治性肾病综合征的临床观察
摘要：目的 观察他克莫司联合糖皮质激素治疗难治性肾病综合征的临床疗效。方法 将我院2012年5月～2014年5月收治的64例难治性肾病综合征患者随机分为观察组和对照组，每组32例，对照组应用环磷酰胺联合糖皮质激素治疗，观察组应用他克莫司联合糖皮质激素治疗，比较两组患者的治疗效果。结果 观察组患者的总缓解率为87.50%，对照组为84.38%，组间比较，差异不具有统计学意义(P>0.05)；观察组的不良反应发生率为9.38%，显著低于对照组的37.50%，P<0.05，差异具有统计学意义。结论 糖皮质激素联合他克莫司治疗难治性肾病综合征，具有确切的疗效，且不良反应少，是一种安全、有效的治疗方法，具有一定的推广应用价值。
关键词：难治性肾病综合征；糖皮质激素；他克莫司；环磷酰胺
肾病综合征在临床上较为常见，其是以水肿、高脂血症、低蛋白血症、大量尿蛋白为主要临床表现的一组临床症候群[1]。一直以来，RNA(难治性肾病综合征)的治疗都是肾病科的临床难题，临床上多联合应用免疫抑制剂(如MMF、CsA、AZA、CTX等)和激素进行治疗，但这些免疫抑制剂多具有毒副作用明显的缺点[2]。他克莫司(FK506)为新一代钙调神经磷酸酶抑制剂，我院在RNA的临床治疗中联合应用了糖皮质激素和他克莫司，现报道如下。
1 资料与方法
1.1一般资料 选取我院在2012年5月～2014年5月收治的64例难治性肾病综合征患者作为研究对象，所有患者均符合难治性肾病综合征的临床诊断标准。男29例，女35例，年龄20～75岁，平均(42.6±6.5)岁，病程2个月～7年，平均(10.3±2.0)个月。RNA分型：SDNS(激素依赖型)35例， FRNS(频繁复发型)29例。使用随机数字表法，将64例患者分为观察组和对照组，每组32例，两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。
1.2方法 观察组：联合应用他克莫司(安斯泰来制药(中国)有限公司，国药准字J20110002)和糖皮质激素。空腹口服他克莫司缓释胶囊，每日0.05～0.10mg/kg，分早晚2次服用。持续用药1w后，检测血FK506谷浓度，之后每隔2～4w进行1次FK506血药浓度检测，并根据检测结果、病情调整用药剂量，使FK506血药浓度维持在5～10ng/ml。持续治疗6个月，对于完全缓解者，可减少他克莫司用药剂量，使FK506谷浓度维持在3～6ng/ml，再持续治疗6个月；对于经前6个月治疗后，部分缓解者，要继续用药6个月，使FK506血药浓度维持在5～10ng/ml，共治疗1年。在应用他克莫司的同时，口服醋酸泼尼松片(甘肃扶正药业科技股份有限公司，国药准字H15020344)，每日0.5～1.0mg/kg，1次/d，视病情缓解情况，逐渐减量。
对照组：联合应用注射用环磷酰胺(山西普德药业股份有限公司，国药准字H14023686)和糖皮质激素。将1.0～1.2g环磷酰胺与500ml生理盐水混合后，静脉滴注，持续用药2d为1次冲击，停药4w，再重复冲击，共冲击治疗12次。在治疗期间，口服醋酸泼尼松片，每日0.5～1.0mg/kg，1次/d，此后根据尿蛋白量变化，逐渐减量。
1.3疗效评价 疗效评价参考《肾脏病学》[3]中的难治性肾病综合征疗效标准。治疗后，临床症状、体征完全消失，24h尿蛋白定量低于0.2g，3次尿蛋白检查均呈阴性，血浆白蛋白恢复正常，尿红细胞消失，判定为完全缓解；治疗后，大部分症状、体征缓解，24h尿蛋白定量低于1g，血浆白蛋白明显改善，尿红细胞数<3个，判定为部分缓解；治疗后，24h尿蛋白定量，临床症状、体征，血浆白蛋白及尿红细胞均无改善甚至有加重，判定为无效。病情缓解后，3个月内再次出现肾病综合征者，判定为复发。
1.4统计学方法 本次研究数据处理均采用统计学软件SPSS19.0进行处理，计量资料比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1两组患者治疗12个月后的疗效比较，见表1。从表1可知，两组患者的总缓解率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。
2.2不良反应 治疗期间，观察组共有3例发生不良反应，其中血糖升高1例，胃肠道不适2例，不良反应发生率为9.38%，均未发生骨髓抑制、性腺抑制、肝功能受累等严重不良反应；对照组共有12例发生不良反应，其中骨髓抑制2例，脱发1例，胃肠道不适6例，肝功能损害3例，不良反应发生率为37.50%。观察组的不良反应发生率显著低于对照组，P<0.05，差异具有统计学意义。
3 讨论
RNS具有临床疗效差、难治愈的特点，终末期肾脏疾病是本病的最终发展结局，其不仅会给患者造成严重的生理及心理伤害，也会给患者家庭带来沉重的经济负担。临床治疗RNS，普遍采用免疫抑制剂和大剂量激素进行治疗，长期应用免疫抑制剂和激素容易引发血栓栓塞、急性肾功能衰竭、严重感染等并发症，严重影响患者的生存质量及生命安全[4]。
他克莫司是从含有链球菌属土壤样本的液体培养基发酵后提取出来的钙调神经磷酸酶抑制剂。他克莫司作用于胞浆结合蛋白12，生成复合体，从而阻止Calcineurin磷酸化，抑制胞浆内T细胞核因子易位，抑制T细胞活性，减少细胞因子分泌，同时还能抑制B细胞抗体的产生[5]。体内外实验研究均显示他克莫司的免疫抑制作用远远高于环孢素A，该药物最早被用于预防、治疗器官移植后排斥反应，近年来有研究发现该药物治疗重症肌无力、风湿性关节炎等自身免疫性疾病也具有显著疗效。RNS是一种免疫介导性疾病，故推测他克莫司治疗RNS也应具有一定的疗效[6]。
在本次研究中，对观察组联合应用了他克莫司和小剂量泼尼松，结果显示观察组的总缓解率与联合应用环磷酰胺和小剂量泼尼松的对照组比较，无显著性差异(P>0.05)；并且观察组的不良反应发生率显著低于对照组，P<0.05。这表明他克莫司联合小剂量糖皮质激素治疗难治性肾病综合征，具有确切的疗效，且不良反应少，是一种安全、有效的治疗方法，具有一定的推广应用价值。
参考文献：
[1]陈伟珍，陈德君，徐光标，等.他克莫司对特发性膜性肾病的治疗观察[J].实用医学杂志，2009，25(10)：1674-1675.
[2]陈艳霞，冯益宇，房向东，等.他克莫司与环磷酰胺治疗难治性肾病综合征有效性和安全性的 Meta 分析[J].中国全科医学，2014，(17)：2008-2010，2014.
[3]李红梅，施向东.他克莫司治疗激素抵抗性肾病综合征[J].实用医学杂志，2009，25(22)：3871-3873.
[4]刘泽珏.他克莫司治疗老年激素抵抗型肾病综合征的临床效果观察[J].当代医学，2014，(4)：136-137.
[5]王建新，王沛，王业民，等.糖皮质激素对肾病综合征患儿骨代谢的影响[J].实用儿科临床杂志，2011，26(11)：890-891.
[6]梁敏，曾燕，梁明，等.糖皮质激素受体基因与应用糖皮质激素的肾病综合征患者骨密度的关系[J].广东医学，2013，34(5)：757-759.
编辑/哈涛, 百拇医药(万琴姬)
关键词：难治性肾病综合征；糖皮质激素；他克莫司；环磷酰胺
肾病综合征在临床上较为常见，其是以水肿、高脂血症、低蛋白血症、大量尿蛋白为主要临床表现的一组临床症候群[1]。一直以来，RNA(难治性肾病综合征)的治疗都是肾病科的临床难题，临床上多联合应用免疫抑制剂(如MMF、CsA、AZA、CTX等)和激素进行治疗，但这些免疫抑制剂多具有毒副作用明显的缺点[2]。他克莫司(FK506)为新一代钙调神经磷酸酶抑制剂，我院在RNA的临床治疗中联合应用了糖皮质激素和他克莫司，现报道如下。
1 资料与方法
1.1一般资料 选取我院在2012年5月～2014年5月收治的64例难治性肾病综合征患者作为研究对象，所有患者均符合难治性肾病综合征的临床诊断标准。男29例，女35例，年龄20～75岁，平均(42.6±6.5)岁，病程2个月～7年，平均(10.3±2.0)个月。RNA分型：SDNS(激素依赖型)35例， FRNS(频繁复发型)29例。使用随机数字表法，将64例患者分为观察组和对照组，每组32例，两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。
1.2方法 观察组：联合应用他克莫司(安斯泰来制药(中国)有限公司，国药准字J20110002)和糖皮质激素。空腹口服他克莫司缓释胶囊，每日0.05～0.10mg/kg，分早晚2次服用。持续用药1w后，检测血FK506谷浓度，之后每隔2～4w进行1次FK506血药浓度检测，并根据检测结果、病情调整用药剂量，使FK506血药浓度维持在5～10ng/ml。持续治疗6个月，对于完全缓解者，可减少他克莫司用药剂量，使FK506谷浓度维持在3～6ng/ml，再持续治疗6个月；对于经前6个月治疗后，部分缓解者，要继续用药6个月，使FK506血药浓度维持在5～10ng/ml，共治疗1年。在应用他克莫司的同时，口服醋酸泼尼松片(甘肃扶正药业科技股份有限公司，国药准字H15020344)，每日0.5～1.0mg/kg，1次/d，视病情缓解情况，逐渐减量。
对照组：联合应用注射用环磷酰胺(山西普德药业股份有限公司，国药准字H14023686)和糖皮质激素。将1.0～1.2g环磷酰胺与500ml生理盐水混合后，静脉滴注，持续用药2d为1次冲击，停药4w，再重复冲击，共冲击治疗12次。在治疗期间，口服醋酸泼尼松片，每日0.5～1.0mg/kg，1次/d，此后根据尿蛋白量变化，逐渐减量。
1.3疗效评价 疗效评价参考《肾脏病学》[3]中的难治性肾病综合征疗效标准。治疗后，临床症状、体征完全消失，24h尿蛋白定量低于0.2g，3次尿蛋白检查均呈阴性，血浆白蛋白恢复正常，尿红细胞消失，判定为完全缓解；治疗后，大部分症状、体征缓解，24h尿蛋白定量低于1g，血浆白蛋白明显改善，尿红细胞数<3个，判定为部分缓解；治疗后，24h尿蛋白定量，临床症状、体征，血浆白蛋白及尿红细胞均无改善甚至有加重，判定为无效。病情缓解后，3个月内再次出现肾病综合征者，判定为复发。
1.4统计学方法 本次研究数据处理均采用统计学软件SPSS19.0进行处理，计量资料比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1两组患者治疗12个月后的疗效比较，见表1。从表1可知，两组患者的总缓解率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。
2.2不良反应 治疗期间，观察组共有3例发生不良反应，其中血糖升高1例，胃肠道不适2例，不良反应发生率为9.38%，均未发生骨髓抑制、性腺抑制、肝功能受累等严重不良反应；对照组共有12例发生不良反应，其中骨髓抑制2例，脱发1例，胃肠道不适6例，肝功能损害3例，不良反应发生率为37.50%。观察组的不良反应发生率显著低于对照组，P<0.05，差异具有统计学意义。
3 讨论
RNS具有临床疗效差、难治愈的特点，终末期肾脏疾病是本病的最终发展结局，其不仅会给患者造成严重的生理及心理伤害，也会给患者家庭带来沉重的经济负担。临床治疗RNS，普遍采用免疫抑制剂和大剂量激素进行治疗，长期应用免疫抑制剂和激素容易引发血栓栓塞、急性肾功能衰竭、严重感染等并发症，严重影响患者的生存质量及生命安全[4]。
他克莫司是从含有链球菌属土壤样本的液体培养基发酵后提取出来的钙调神经磷酸酶抑制剂。他克莫司作用于胞浆结合蛋白12，生成复合体，从而阻止Calcineurin磷酸化，抑制胞浆内T细胞核因子易位，抑制T细胞活性，减少细胞因子分泌，同时还能抑制B细胞抗体的产生[5]。体内外实验研究均显示他克莫司的免疫抑制作用远远高于环孢素A，该药物最早被用于预防、治疗器官移植后排斥反应，近年来有研究发现该药物治疗重症肌无力、风湿性关节炎等自身免疫性疾病也具有显著疗效。RNS是一种免疫介导性疾病，故推测他克莫司治疗RNS也应具有一定的疗效[6]。
在本次研究中，对观察组联合应用了他克莫司和小剂量泼尼松，结果显示观察组的总缓解率与联合应用环磷酰胺和小剂量泼尼松的对照组比较，无显著性差异(P>0.05)；并且观察组的不良反应发生率显著低于对照组，P<0.05。这表明他克莫司联合小剂量糖皮质激素治疗难治性肾病综合征，具有确切的疗效，且不良反应少，是一种安全、有效的治疗方法，具有一定的推广应用价值。
参考文献：
[1]陈伟珍，陈德君，徐光标，等.他克莫司对特发性膜性肾病的治疗观察[J].实用医学杂志，2009，25(10)：1674-1675.
[2]陈艳霞，冯益宇，房向东，等.他克莫司与环磷酰胺治疗难治性肾病综合征有效性和安全性的 Meta 分析[J].中国全科医学，2014，(17)：2008-2010，2014.
[3]李红梅，施向东.他克莫司治疗激素抵抗性肾病综合征[J].实用医学杂志，2009，25(22)：3871-3873.
[4]刘泽珏.他克莫司治疗老年激素抵抗型肾病综合征的临床效果观察[J].当代医学，2014，(4)：136-137.
[5]王建新，王沛，王业民，等.糖皮质激素对肾病综合征患儿骨代谢的影响[J].实用儿科临床杂志，2011，26(11)：890-891.
[6]梁敏，曾燕，梁明，等.糖皮质激素受体基因与应用糖皮质激素的肾病综合征患者骨密度的关系[J].广东医学，2013，34(5)：757-759.
编辑/哈涛, 百拇医药(万琴姬)
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