甲亢并粒细胞缺乏症患者的临床特点
摘要：目的 回顾性分析以粒细胞缺乏症收住我院血液科的甲亢患者的临床特点。方法 以我科2000年1月～2013年12月18例甲亢并粒细胞缺乏症患者为观察组，选同期住院的肿瘤患者化疗后粒细胞缺乏症18例患者作为对比组，从发病年龄、发病特点、临床表现情况、病原学资料、治疗情况及结果分析甲亢并粒细胞缺乏症患者的临床特点。结果 甲亢并粒细胞缺乏症患者感染发生率比化疗所致的粒细胞减少症患者高(100%比38%)；观察组与对照组相比以咽痛、扁桃体肿大的发生率差异有统计学意义(P<0.05)；而腹泻、恶心、颈部淋巴结肿大发生率差异无统计学意义(P>0.05)；观察组使用重组人粒细胞刺激因子注射液数量及白细胞恢复时间均比对照组多，两组差异均有统计学意义；观察组呼吸道感染率高，对照组消化道感染率高；粒细胞缺乏症患者上呼吸道感染中G-杆菌感染率相对多一些。结论 甲亢并粒细胞缺乏患者比化疗所致的粒细胞缺乏患者更需早期诊断，尽早积极治疗，在基础治疗同时积极给予糖皮质激素可有效的减少致死率。
关键词：粒细胞缺乏症；甲亢；特点
粒细胞缺乏症是临床的一个急重症，早期不给予积极的、及时的治疗患者病死率较高。常见的引起粒细胞缺乏症的原因有药物、感染、其它疾病等原因，其中以药物性粒细胞缺乏症恶化性粒细胞缺乏症两种症状较为常见[1]。药物所致的粒细胞缺乏症中抗甲状腺药物(ATD)所致的粒细胞缺乏症在临床比较常见，主要是甲亢的患者较多，药物维持治疗时间长，患者疏于随访，一旦发生粒细胞缺乏患者感染重，不及时治疗，病死率较高。本研究主要通过2000年1月～2013年12月在我科住院患者的临床资料，分析甲亢并粒细胞缺乏症患者的临床特点。
1 资料与方法
1.1一般资料 甲亢并粒细胞缺乏症患者(观察组)：18例患者中，男性2例，女性16例，年龄19～61岁，平均年龄34岁；恶性实体肿瘤化疗所致的粒细胞缺乏症患者(对照组)：18例患者中，男性7例，女性11例，年龄36～46岁，平均年龄43.6岁。
1.2入组标准 入组的所有粒细胞缺乏症的患者诊断必须符合：外周血粒细胞绝对数<0.5×109/L[2]，所有甲亢的患者诊断必须符合：所有患者初诊时对甲状腺功能进行全面检查，其中三碘甲状腺原氨酸(T3)、甲状腺素(T4)、游离T3(FT3)、游离T4(FT4)均有不同程度增高，促甲状腺素(TSH)降低，甲状腺球蛋白抗体(TGAb)、甲状腺微粒体抗体(TPOAb)轻度升高，甲状腺超声示弥漫性肿大伴血流丰富，临床诊断为Graves病[3]；而且服用ATD前血常规检查白细胞正常。恶性实体肿瘤化疗所致的粒细胞缺乏症患者：恶性实体肿瘤患者均有病理学资料，诊断明确，治疗前血象均正常，治疗前无粒细胞减少及缺乏症情况，有明确化疗治疗病史，化疗后7～14d，每3～7d复查血常规提示粒细胞缺乏症患者。
1.3方法 所有患者入院后均经过积极采取隔离措施，患者收住层流床，并进行呼吸道隔离及接触隔离，严格减少探视，患者接触的所有物品均需消毒处理；入院后积极完善血培养、咽拭子培养、中段尿培养，大便常规等检查明确病原菌及感染灶，早期经验性使用广谱抗菌素治疗；同时在白细胞<2.0×109/L时使用重组人粒细胞刺激因子注射液(哈药集团生产的商品名为里亚金，规格150ug)皮下注射2次/d，白细胞>3.0×109/L时使用重组人粒细胞刺激因子注射液皮下注射1次/d，白细胞>4.0×109/L时停止使用重组人粒细胞刺激因子注射液；观察组所有患者在上述治疗的同时均给予地塞米松10mg5～7d冲击治疗。
1.4观察指标 观察组与对照组临床症状特点、入院后阳性体征、病原学检查资料、粒细胞上升的时间、使用重组人粒细胞刺激因子注射液治疗时间，治疗后结果。
1.5统计方法 采用SPSS 19.0软件进行分析，率的比较采用χ2检验，检验结果P<0.05，差异有统计学意义。
2 结果
2.1临床症状情况如表1。
其中观察组与对照组相比较咽痛发生率差异有统计学意义(χ2=20.25，P<0.05)；扁桃体肿大发生率差异有统计意义(χ2=8.26，P<0.05)；观察组发热发生率明显高于对照组(100%，38.9%)，而腹泻、恶心、颈部淋巴结肿大发生率差异无统计学意义(P>0.05)。
2.2治疗过程中重组人粒细胞刺激因子注射液使用情况及白细胞恢复时间对比如表2所示。
2.3感染分布情况 观察的所有患者中25例发热患者中，观察组呼吸道感染者12例(66.7%)，泌尿系感染2例(11.1%)，消化道感染2(11.1%)，胆道感染1例(5.6%)，皮肤感染1例(5.6%)；对照组中呼吸道感染2例(28.6%)，消化道感染3例(42.9%)，泌尿系感染2例(28.6%)，两组对比观察组发生呼吸道感染较对照组发生率高；而对照组发生消化道感染相对要高。
2.4病原学检查情况 18例有咽痛患者行咽拭子培养及涂片检查中G+球菌感染7例(38.9%)，G-杆菌10例(55.6%)，真菌1例(5.6%)，说明粒细胞缺乏症患者上呼吸道感染中G-杆菌感染率相对多一些。
2.5治疗后结果 观察组中，有1例(5.6%)患者死于重症肺炎并多器官功能衰竭，其余17例(94.4%)患者均治愈；对照组患者18例痊愈(100%)，无1例死亡。
3 讨论
抗甲状腺药物(ATD)MMI和PTU是治疗甲亢的主要途径；抗甲状腺药物所致的粒细胞缺乏症是临床比较严重的不良反应。其发病率为0.3%[4]，常常发生在服药的头2～3个月之间，本临床研究表明女性患者较男性患者多，主要是因为甲亢女性患者更多之故，本组病例患者中无18岁以下患者，主要是因为儿童甲亢患者一般不会发生粒细胞缺乏症，可能是因为儿童骨髓增生活跃，对ATD药物耐受较成人强有关[5]。甲亢所致的粒细胞缺乏症的病因目前尚不明确，比较统一的是以下几个方面原因：①主要是药物对骨髓的细胞毒作用，选择性抑制骨髓粒细胞生长，影响核酸代谢，而使粒细胞成熟障碍，产生粒细胞减少；②与免疫损伤有关，药物作为半抗原与患者白细胞本身蛋白质或附着的蛋白质结合而成全抗原，后者刺激机体产生能引起粒细胞凝聚的抗体或形成免疫复合物，使得骨髓造血细胞破坏或成熟受阻，也可直接破坏成熟粒细胞；③过敏反应；④遗传易感性。目前尚不能预测抗ATD药物致粒细胞缺乏症的易感人群。但是本组研究结果表明观察组白细胞恢复时间比对照组长，(t值=5.78，P<0.05)；使用重组人粒细胞因子注射液的数量均较对照组多，(t值=6.51，P<0.05)，两组差异均有统计学差异，这说明ATD导致粒细胞缺乏症不仅是药物对骨髓的直接毒性作用，还有免疫因素及过敏因素存在，同时也说明ATD致粒细胞缺乏症患者并发感染时，感染因素有进一步加重粒细胞缺乏的可能，所以在甲亢并粒细胞缺乏患者我们在积极使用广谱抗生素前提下同时使用糖皮质激素可以减轻患者的感染中毒症状，同时糖皮质激素也有促进骨髓造血，促使粒细胞恢复，提高机体对有害刺激的耐受性及应激能力的作用。我们在观察组所有患者都早期使用了糖皮质激素，其中仅有1例患者因就诊时已经发生多器官功能不全死亡外，其余患者无1例死亡，这说明在甲亢并粒细胞缺乏症患者早期使用糖皮质激素有可能改善患者病情[5]。
甲亢并粒细胞缺乏症患者与化疗药物所致的粒细胞缺乏症患者在咽痛(88.9%，11.1%)、扁桃体肿大(66.7%，16.7%)、发热(100%，38.9%)的临床表现上差异有统计学意义(P<0.05)；而腹泻、恶心、颈部淋巴结肿大发生率差异无统计学意义(P>0.05)。甲亢并粒细胞缺乏症患者以呼吸道感染为主(66.7%)，化疗后粒细胞缺乏症患者以消化道感染为主(42.9%)；而病原学结果表明在呼吸道感染患者中革兰氏阴性菌感染比革兰氏阳性菌感染相对多(55.6%，38.9%)，这与文献报告两种细菌感染相当不一致[6]。
总之，通过本研究可以发现甲亢并粒细胞缺乏症患者虽然起病急、病情重，不及时诊断及治疗病死率较高；但只要我们早期确诊，早期给予积极的隔离、在使用广谱抗生素前提下同时积极使用糖皮质激素、重组人粒细胞因子注射液，可有效的提高治愈率，减少病死率。
参考文献：
[1]刘华.粒细胞缺乏症的临床特点及实验室检查分析[J].医学信息，2013，9，26(9)(上)：164-165.
[2]张之南，主编.血液病诊断及疗效标准[M].第2版.北京：科学出版社，1998：164-166.
[3]中华医学内分泌学分会.中国甲状腺疾病诊治指南[S].2010：17-22.
[4]中华医学会内分泌学分会《中国甲状腺疾病诊治指南》编写组.中国甲状腺疾病诊治指南-甲状腺功能亢进症[J].中华内科杂志，2007，46(10)：876-882.
[5]徐丹.李路.袁凤易.糖皮质激素治疗抗甲状腺药物致粒细胞缺乏症的临床观察[J].广东医学，2008，4，29(4)：699-671.
[6]杨靖，谢翠松，陈亚军，等.抗甲状腺药物致粒细胞缺乏症患者合并感染临床特点研究[J].中国全科医学，2012，6，(15)：1844-1849.
编辑/哈涛, http://www.100md.com(金美四 李淳娥 李一辉)
关键词：粒细胞缺乏症；甲亢；特点
粒细胞缺乏症是临床的一个急重症，早期不给予积极的、及时的治疗患者病死率较高。常见的引起粒细胞缺乏症的原因有药物、感染、其它疾病等原因，其中以药物性粒细胞缺乏症恶化性粒细胞缺乏症两种症状较为常见[1]。药物所致的粒细胞缺乏症中抗甲状腺药物(ATD)所致的粒细胞缺乏症在临床比较常见，主要是甲亢的患者较多，药物维持治疗时间长，患者疏于随访，一旦发生粒细胞缺乏患者感染重，不及时治疗，病死率较高。本研究主要通过2000年1月～2013年12月在我科住院患者的临床资料，分析甲亢并粒细胞缺乏症患者的临床特点。
1 资料与方法
1.1一般资料 甲亢并粒细胞缺乏症患者(观察组)：18例患者中，男性2例，女性16例，年龄19～61岁，平均年龄34岁；恶性实体肿瘤化疗所致的粒细胞缺乏症患者(对照组)：18例患者中，男性7例，女性11例，年龄36～46岁，平均年龄43.6岁。
1.2入组标准 入组的所有粒细胞缺乏症的患者诊断必须符合：外周血粒细胞绝对数<0.5×109/L[2]，所有甲亢的患者诊断必须符合：所有患者初诊时对甲状腺功能进行全面检查，其中三碘甲状腺原氨酸(T3)、甲状腺素(T4)、游离T3(FT3)、游离T4(FT4)均有不同程度增高，促甲状腺素(TSH)降低，甲状腺球蛋白抗体(TGAb)、甲状腺微粒体抗体(TPOAb)轻度升高，甲状腺超声示弥漫性肿大伴血流丰富，临床诊断为Graves病[3]；而且服用ATD前血常规检查白细胞正常。恶性实体肿瘤化疗所致的粒细胞缺乏症患者：恶性实体肿瘤患者均有病理学资料，诊断明确，治疗前血象均正常，治疗前无粒细胞减少及缺乏症情况，有明确化疗治疗病史，化疗后7～14d，每3～7d复查血常规提示粒细胞缺乏症患者。
1.3方法 所有患者入院后均经过积极采取隔离措施，患者收住层流床，并进行呼吸道隔离及接触隔离，严格减少探视，患者接触的所有物品均需消毒处理；入院后积极完善血培养、咽拭子培养、中段尿培养，大便常规等检查明确病原菌及感染灶，早期经验性使用广谱抗菌素治疗；同时在白细胞<2.0×109/L时使用重组人粒细胞刺激因子注射液(哈药集团生产的商品名为里亚金，规格150ug)皮下注射2次/d，白细胞>3.0×109/L时使用重组人粒细胞刺激因子注射液皮下注射1次/d，白细胞>4.0×109/L时停止使用重组人粒细胞刺激因子注射液；观察组所有患者在上述治疗的同时均给予地塞米松10mg5～7d冲击治疗。
1.4观察指标 观察组与对照组临床症状特点、入院后阳性体征、病原学检查资料、粒细胞上升的时间、使用重组人粒细胞刺激因子注射液治疗时间，治疗后结果。
1.5统计方法 采用SPSS 19.0软件进行分析，率的比较采用χ2检验，检验结果P<0.05，差异有统计学意义。
2 结果
2.1临床症状情况如表1。
其中观察组与对照组相比较咽痛发生率差异有统计学意义(χ2=20.25，P<0.05)；扁桃体肿大发生率差异有统计意义(χ2=8.26，P<0.05)；观察组发热发生率明显高于对照组(100%，38.9%)，而腹泻、恶心、颈部淋巴结肿大发生率差异无统计学意义(P>0.05)。
2.2治疗过程中重组人粒细胞刺激因子注射液使用情况及白细胞恢复时间对比如表2所示。
2.3感染分布情况 观察的所有患者中25例发热患者中，观察组呼吸道感染者12例(66.7%)，泌尿系感染2例(11.1%)，消化道感染2(11.1%)，胆道感染1例(5.6%)，皮肤感染1例(5.6%)；对照组中呼吸道感染2例(28.6%)，消化道感染3例(42.9%)，泌尿系感染2例(28.6%)，两组对比观察组发生呼吸道感染较对照组发生率高；而对照组发生消化道感染相对要高。
2.4病原学检查情况 18例有咽痛患者行咽拭子培养及涂片检查中G+球菌感染7例(38.9%)，G-杆菌10例(55.6%)，真菌1例(5.6%)，说明粒细胞缺乏症患者上呼吸道感染中G-杆菌感染率相对多一些。
2.5治疗后结果 观察组中，有1例(5.6%)患者死于重症肺炎并多器官功能衰竭，其余17例(94.4%)患者均治愈；对照组患者18例痊愈(100%)，无1例死亡。
3 讨论
抗甲状腺药物(ATD)MMI和PTU是治疗甲亢的主要途径；抗甲状腺药物所致的粒细胞缺乏症是临床比较严重的不良反应。其发病率为0.3%[4]，常常发生在服药的头2～3个月之间，本临床研究表明女性患者较男性患者多，主要是因为甲亢女性患者更多之故，本组病例患者中无18岁以下患者，主要是因为儿童甲亢患者一般不会发生粒细胞缺乏症，可能是因为儿童骨髓增生活跃，对ATD药物耐受较成人强有关[5]。甲亢所致的粒细胞缺乏症的病因目前尚不明确，比较统一的是以下几个方面原因：①主要是药物对骨髓的细胞毒作用，选择性抑制骨髓粒细胞生长，影响核酸代谢，而使粒细胞成熟障碍，产生粒细胞减少；②与免疫损伤有关，药物作为半抗原与患者白细胞本身蛋白质或附着的蛋白质结合而成全抗原，后者刺激机体产生能引起粒细胞凝聚的抗体或形成免疫复合物，使得骨髓造血细胞破坏或成熟受阻，也可直接破坏成熟粒细胞；③过敏反应；④遗传易感性。目前尚不能预测抗ATD药物致粒细胞缺乏症的易感人群。但是本组研究结果表明观察组白细胞恢复时间比对照组长，(t值=5.78，P<0.05)；使用重组人粒细胞因子注射液的数量均较对照组多，(t值=6.51，P<0.05)，两组差异均有统计学差异，这说明ATD导致粒细胞缺乏症不仅是药物对骨髓的直接毒性作用，还有免疫因素及过敏因素存在，同时也说明ATD致粒细胞缺乏症患者并发感染时，感染因素有进一步加重粒细胞缺乏的可能，所以在甲亢并粒细胞缺乏患者我们在积极使用广谱抗生素前提下同时使用糖皮质激素可以减轻患者的感染中毒症状，同时糖皮质激素也有促进骨髓造血，促使粒细胞恢复，提高机体对有害刺激的耐受性及应激能力的作用。我们在观察组所有患者都早期使用了糖皮质激素，其中仅有1例患者因就诊时已经发生多器官功能不全死亡外，其余患者无1例死亡，这说明在甲亢并粒细胞缺乏症患者早期使用糖皮质激素有可能改善患者病情[5]。
甲亢并粒细胞缺乏症患者与化疗药物所致的粒细胞缺乏症患者在咽痛(88.9%，11.1%)、扁桃体肿大(66.7%，16.7%)、发热(100%，38.9%)的临床表现上差异有统计学意义(P<0.05)；而腹泻、恶心、颈部淋巴结肿大发生率差异无统计学意义(P>0.05)。甲亢并粒细胞缺乏症患者以呼吸道感染为主(66.7%)，化疗后粒细胞缺乏症患者以消化道感染为主(42.9%)；而病原学结果表明在呼吸道感染患者中革兰氏阴性菌感染比革兰氏阳性菌感染相对多(55.6%，38.9%)，这与文献报告两种细菌感染相当不一致[6]。
总之，通过本研究可以发现甲亢并粒细胞缺乏症患者虽然起病急、病情重，不及时诊断及治疗病死率较高；但只要我们早期确诊，早期给予积极的隔离、在使用广谱抗生素前提下同时积极使用糖皮质激素、重组人粒细胞因子注射液，可有效的提高治愈率，减少病死率。
参考文献：
[1]刘华.粒细胞缺乏症的临床特点及实验室检查分析[J].医学信息，2013，9，26(9)(上)：164-165.
[2]张之南，主编.血液病诊断及疗效标准[M].第2版.北京：科学出版社，1998：164-166.
[3]中华医学内分泌学分会.中国甲状腺疾病诊治指南[S].2010：17-22.
[4]中华医学会内分泌学分会《中国甲状腺疾病诊治指南》编写组.中国甲状腺疾病诊治指南-甲状腺功能亢进症[J].中华内科杂志，2007，46(10)：876-882.
[5]徐丹.李路.袁凤易.糖皮质激素治疗抗甲状腺药物致粒细胞缺乏症的临床观察[J].广东医学，2008，4，29(4)：699-671.
[6]杨靖，谢翠松，陈亚军，等.抗甲状腺药物致粒细胞缺乏症患者合并感染临床特点研究[J].中国全科医学，2012，6，(15)：1844-1849.
编辑/哈涛, http://www.100md.com(金美四 李淳娥 李一辉)
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