别嘌醇不良反应分析(2)
2.3.4其他表现1例：血管炎1例，考虑与别嘌醇引起过敏反应有关。此患者表现为皮肤紫癜，稍突出皮面，用手可触知，指压不褪色，同时伴有发热、乏力、疲倦的全身表现，予以停药别嘌醇，并使用糖皮质激素，扑尔敏等治疗后痊愈。
3讨论
别嘌醇是临床治疗高尿酸血症和痛风的一线用药，临床用药效果肯定。别嘌醇的代谢产物别嘌呤二醇可竞争性的占据钼蝶呤基团，从而抑制黄嘌呤氧化酶的活性，减少尿酸生成[9]。别嘌醇引起不良反应的重要机制是别嘌醇分子含有嘌呤基团，从而影响嘌呤其他代谢途径。别嘌醇的半衰期为14 ～28 h，口服后 24 h血尿酸浓度开始下降， 在 2～4 w时下降最为明显，所以引起 ADR的潜伏期长。别嘌醇主要在肾脏排出，其最大剂量是600～800 mg/d，但是肾功能不全的患者出现不良反应发生率较高，应按照肌酐清除率调整剂量，CCr(肌酐清除率)<60 ml/min时，别嘌醇推荐50mg～100 mg/qd，当CCr<15 ml/min时禁用。其他患者临床用药中也建议使用剂量需要从小剂量50 mg/qd起始，逐渐增加剂量。
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在对发生严重皮疹的患者研究发现，HLA-B*5801 等位基因与别嘌醇引起严重不良反应具有统计学关联性[4]，也有报道 HLA-B*5801等位基因阳性者服用别嘌醇后， 发生严重皮疹的风险显著高于阴性者[10]， 所以建议临床在使用别嘌醇前进行HLA-B*5801等位基因检测，阳性者服用别嘌醇后发生严重皮疹的风险非常高， 所以避免使用，从而达到个体化安全用药。
别嘌醇引起血常规白细胞减少、嗜酸性粒细胞计数增多，注意使用药物期间密切监测血常规情况，出现时排除其他原因引起血常规异常后停用。别嘌醇引起肝损害者少见，考虑发生机制与过敏反应有关，根据文献统计，常表现为肝细胞性和肝细胞内器损坏，引起转氨酶升高、黄疸，为小叶性肝炎、胆汁淤积症[11]。痛风患者常见于肥胖人群，大多伴有脂肪肝，也为肝损害的原因之一。在用药时告知患者用药期间应注意多饮水， 同时口服碳酸氢钠等碱化尿液，使其PH值在6.2～6.9，一旦出现皮疹、消化道不适、发热等症状，立即停药，及时到医院诊治。
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综上所述，别嘌醇的不良反应是可以预防和减轻的，尤其对于其可能出现的皮肤严重超敏反应，用药前检查HLA-B-5801基因检测，阳性者避免使用。同时要求在临床用药中，要求临床医师、临床药师及护士对此药物的疗效、作用特点及不良反应有充分的认识，临床使用时小剂量起始，严密监测用药，以减少不良反应的发生，保障患者的用药安全。
参考文献：
[1]Ogdie A，Taylor WJ，Weatherall M，et al.Imaging modalities for the classification of gout：systematic literature review and metanalysis[J].Ann Rheum Dis，2015，74(10)：1868-1874.
[2]杨婷，路敏，周颖，等.非布司他和别嘌醇治疗痛风有效性和安全性的Meta分析[J].中国临床药理学杂志，2015，31(2)：122-126.
, 百拇医药
[3]Choi HK，Atkinson K，Karlson EW，et al.Obesity，weight change，hypertension，diuretic use，and risk of gout in men：the health professionals follow-up study[J].Arch Intern Med，2005，165(7)：742-748.
[4]张开富，张寿清.别嘌醇致全血细胞减少3例报告[J].中级医刊，1994，29，(4)：46-47.
[5]Okamoto K，Kusano T，Nishino T.Chemical nature and reaction mechanisms of the molybdenum cofactor of xanthine oxidoreductase [J].Curr Pharm Des，2013，19(14)：2606-2614.
, 百拇医药
[6]Schumacher HR Jr，Becker MA，Lloyd E，et al.Febuxostat in the treatment of gout：5-yr finding of the FOCUS efficacy and safety study[J].Rheumatology(Oxford)，2009，48(2)：188-194.
[7]Neogi T，Jansen TL，Dalbeth N，et al.2015 Gout classification criteria：An American College of Rheumatology European League Against Rheumatism collaborative initiative[J].Ann Rheum Dis，2015，74(10)：1789-1798.
[8]钟英强，陈为宪，别嘌醇致药物性肝病1例报告[J].临床消化病杂志，1998，10(3)：122
, 百拇医药
[9]Guyatt G，Oxman AD，Akl EA，et al.GRADE guidelines：1.Introduction-GRADE evidence profiles and summary of findings tables[J].J Clin Epidemiol，2011，64(4)：383-394.
[10]許全成.从社会医学和运动医学视角探讨高尿酸血症和痛风的危险因素及防治策略[D].广州：广州体育大学，2010.
[11]Seth R，Kydd AS，Falzon L，et al.Preventing attacks of acute gout when introducing urate-lowering therapy：a systematic literature review[J].J Rheumatol Suppl，2014，92：42-47.编辑/雷华, 百拇医药(李英楠 吕海涛)
3讨论
别嘌醇是临床治疗高尿酸血症和痛风的一线用药，临床用药效果肯定。别嘌醇的代谢产物别嘌呤二醇可竞争性的占据钼蝶呤基团，从而抑制黄嘌呤氧化酶的活性，减少尿酸生成[9]。别嘌醇引起不良反应的重要机制是别嘌醇分子含有嘌呤基团，从而影响嘌呤其他代谢途径。别嘌醇的半衰期为14 ～28 h，口服后 24 h血尿酸浓度开始下降， 在 2～4 w时下降最为明显，所以引起 ADR的潜伏期长。别嘌醇主要在肾脏排出，其最大剂量是600～800 mg/d，但是肾功能不全的患者出现不良反应发生率较高，应按照肌酐清除率调整剂量，CCr(肌酐清除率)<60 ml/min时，别嘌醇推荐50mg～100 mg/qd，当CCr<15 ml/min时禁用。其他患者临床用药中也建议使用剂量需要从小剂量50 mg/qd起始，逐渐增加剂量。
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在对发生严重皮疹的患者研究发现，HLA-B*5801 等位基因与别嘌醇引起严重不良反应具有统计学关联性[4]，也有报道 HLA-B*5801等位基因阳性者服用别嘌醇后， 发生严重皮疹的风险显著高于阴性者[10]， 所以建议临床在使用别嘌醇前进行HLA-B*5801等位基因检测，阳性者服用别嘌醇后发生严重皮疹的风险非常高， 所以避免使用，从而达到个体化安全用药。
别嘌醇引起血常规白细胞减少、嗜酸性粒细胞计数增多，注意使用药物期间密切监测血常规情况，出现时排除其他原因引起血常规异常后停用。别嘌醇引起肝损害者少见，考虑发生机制与过敏反应有关，根据文献统计，常表现为肝细胞性和肝细胞内器损坏，引起转氨酶升高、黄疸，为小叶性肝炎、胆汁淤积症[11]。痛风患者常见于肥胖人群，大多伴有脂肪肝，也为肝损害的原因之一。在用药时告知患者用药期间应注意多饮水， 同时口服碳酸氢钠等碱化尿液，使其PH值在6.2～6.9，一旦出现皮疹、消化道不适、发热等症状，立即停药，及时到医院诊治。
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综上所述，别嘌醇的不良反应是可以预防和减轻的，尤其对于其可能出现的皮肤严重超敏反应，用药前检查HLA-B-5801基因检测，阳性者避免使用。同时要求在临床用药中，要求临床医师、临床药师及护士对此药物的疗效、作用特点及不良反应有充分的认识，临床使用时小剂量起始，严密监测用药，以减少不良反应的发生，保障患者的用药安全。
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[2]杨婷，路敏，周颖，等.非布司他和别嘌醇治疗痛风有效性和安全性的Meta分析[J].中国临床药理学杂志，2015，31(2)：122-126.
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[6]Schumacher HR Jr，Becker MA，Lloyd E，et al.Febuxostat in the treatment of gout：5-yr finding of the FOCUS efficacy and safety study[J].Rheumatology(Oxford)，2009，48(2)：188-194.
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[8]钟英强，陈为宪，别嘌醇致药物性肝病1例报告[J].临床消化病杂志，1998，10(3)：122
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[11]Seth R，Kydd AS，Falzon L，et al.Preventing attacks of acute gout when introducing urate-lowering therapy：a systematic literature review[J].J Rheumatol Suppl，2014，92：42-47.编辑/雷华, 百拇医药(李英楠 吕海涛)