非生物人工肝支持系统的临床应用现状及进展(2)
1.4血液滤过(HF) 多用于肝衰竭伴急性肾损伤，肝肾综合征，肝性脑病等，利用跨膜压，选用孔径较大的膜，以接近于肾小球滤过功能的对流方式将血液中的毒素随水分清除出去。可清除部分中分子及大分子物质，如致肝昏迷物质、内毒素、炎症介质等。
1.5血液透析(HD) 选用小孔径中空纤维膜，利用膜两侧的浓度差将分子质量在15000以下的水溶性物质析出，可纠正酸碱失衡及电解质紊乱，分为间歇血液透析及连续血液透析，肝肾综合征患者间歇性血液透析易致低血压、渗透压失衡等不良反应，致患者透析期间死亡，故暂不推荐该治疗。在肝衰竭患者治疗中不建议单独使用血液透析治疗，联合其他透析模式可有效纠正电解质紊乱，酸碱失衡，适用于肝衰竭伴急性肾损伤、肝肾综合征及肝性脑病等治疗。
2其他非生物型人工肝治疗机制
2.1白蛋白透析(AD) 该程序使用10000 ml含2%白蛋白的透析液或5000 ml含4%白蛋白的透析液。用空位优势跨膜与血浆白蛋白竞争结合毒素，在清除水溶性毒素的同时达到清除亲脂性毒素的目的。抗凝血剂为柠檬酸。单次通过白蛋白透析(SPAD)是患者血液通过高通量中空纤维血液透析滤过器透析，以100～200 ml/min的血流量和1000 ml/h的透析液流量进行处理。在血液过滤器中与患者血液单点接触后，富含白蛋白的透析液排入废物袋中并处理。根据透析液中的白蛋白浓度，单次操作时间持续5～10 h。透析液中白蛋白浓度的提高或透析液流速的增加，虽能提高清除效率，但治疗成本昂贵。因该程序在操作过程中需要大量白蛋白制剂，且白蛋白在生产过程中加入稳定剂后会降低其与毒素的结合作用。RingeH[7]等研究发现在儿童急性肝衰竭中，单次白蛋白透析治疗通常耐受性良好，在解毒和改善血压方面有效，从而稳定了肝移植前儿童的临界状况，并有利于桥接肝移植。Chan W[8]等研究发现连续使用血液灌注和单次白蛋白透析可以安全地逆转甲氨蝶呤肾毒性。有研究发现对由急性肝衰竭合并单纯疱疹病毒引起的嗜血综合症行单次通过白蛋白透析(SPAD)后，可明显减轻患者炎症反应[9]。各种病因引起的急性肝衰竭、慢加急性肝衰竭和肝内胆汁淤积合并急性肾衰的病例个案报告中，SPAD能有效地清除胆红素，降低HE级别，改善肾功能和MODS，支持患者桥接至肝移植或肝脏自主恢复。
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2.2分子吸附再循环系统(MARS) MARS是现国外应用较多的非生物型人工肝支持技术，是先后通过由白蛋白包被的高通量滤过器及活性炭或者离子交换树脂的吸附柱过滤。研究证实，MARS清除胆红素、胆酸、色氨酸、中短链脂肪酸、芳香族氨基酸和氨等的效果明显，亲白蛋白结合物的清除率较高，可以显著改善肝性脑病、肾功能好转，且可纠正水、电解质、酸碱失衡。但安全性因缺乏数据，不能进行Meta分析。其中有研究报告在39例患者中有9例发生严重不良事件，可能与使用MARS有关，包括血液动力学不稳定性，血小板减少症和急性肾功能衰竭[10]。史晓峰等[11]对14例急性妊娠脂肪肝进行MARS治疗后发现经治疗后白细胞、血肌酐、胆红素及转氨酶均有明显下降，而对凝血功能无明显改善。
2.3成分血浆分离吸附系统(FPSA) 又称普罗米修斯系统(prometheus)，FPSA清除水溶性与蛋白结合的毒素和被破坏的组织的代谢产物。在FPSA回路中，静脉血通过孔径为250 kDa的分离器(AlbuFlow，FreseniusAG，Bad Homburg，Germany)，将分离的血浆通过中性树脂吸收柱(Prometh01，resenius AG，Bad Homburg，Germany)和阴离子交换树脂吸附器(Prometh02，Fresenius AG，Bad Homburg，Germany)以除去白蛋白结合的毒素。然后将血浆相返回至过滤器，并在高流量透析器(F60S，Fresenius)中作为全血透析以除去水溶性毒素。经初级阶段后，在二次回路中血液及血浆流速大约需要20 min逐渐增加至以180 ml/min的血流量和270～360 ml/min的血浆流量进行治疗。还有一种情况，在操作的最后几个小时期间，二次回路中的血浆流速增加至450 ml/min，以提高FPSA的功效。使用柠檬酸钠作为抗凝剂。个别程序的持续时间通常持续6～10 h。由于技术问题(可能由白蛋白过滤器上的凝结引起)，一些程序在不到6 h内完成。Kribben[12]等研究显示尽管普罗米修斯能有效去除毒素，且具有良好的安全性，但对慢加急性肝衰竭患者，28 d存活率没有明显改善。Karl Oettl[13]等对MARS和普罗米修斯治疗慢加急性肝衰竭人血清白蛋白的氧化还原状态的影响研究显示：MARS及Promethus对白蛋白的氧化还原反应的影响无明显差异，但其都会瞬时改善白蛋白的氧化还原状态，这有助于治疗自身免疫性疾病。
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3展望
非生物型人工肝在治疗肝衰竭的疗效已得到广泛肯定，血浆置换应用尤为广泛，但耗血浆量大。个性化治疗方案在肝衰竭的治疗中尤为重要，治疗时机、治疗模式、间隔及治疗时间都需要充分考虑，在血液透析、濾过、分离吸附再循环等治疗肝衰竭效果有限和血制品缺乏、昂贵的情况下，如何在尽量减少血浆及白蛋白使用量并提高疗效，故组合应用血液净化技术与方法成为我们需要深入研究和探索的。
参考文献：
[1]唐简，周艳，彭忠田.人工肝血浆置换治疗肝衰竭的临床疗效分析[J].中国现代医学杂志，2011，21(36)：4592-4594.
[2]中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组.非生物型人工肝治疗肝衰竭指南(2016年版)[J].中华临床感染病杂志，2016，9(2)：97-103.
[3]张爱民，游绍莉，万志红，等.血浆吸附灌流联合血浆置换加用恩替卡韦治疗乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭的临床疗效[J].临床肝胆病杂志，2012，28(10)：744-747., http://www.100md.com(张秀灵 牟春燕 李武)
1.5血液透析(HD) 选用小孔径中空纤维膜，利用膜两侧的浓度差将分子质量在15000以下的水溶性物质析出，可纠正酸碱失衡及电解质紊乱，分为间歇血液透析及连续血液透析，肝肾综合征患者间歇性血液透析易致低血压、渗透压失衡等不良反应，致患者透析期间死亡，故暂不推荐该治疗。在肝衰竭患者治疗中不建议单独使用血液透析治疗，联合其他透析模式可有效纠正电解质紊乱，酸碱失衡，适用于肝衰竭伴急性肾损伤、肝肾综合征及肝性脑病等治疗。
2其他非生物型人工肝治疗机制
2.1白蛋白透析(AD) 该程序使用10000 ml含2%白蛋白的透析液或5000 ml含4%白蛋白的透析液。用空位优势跨膜与血浆白蛋白竞争结合毒素，在清除水溶性毒素的同时达到清除亲脂性毒素的目的。抗凝血剂为柠檬酸。单次通过白蛋白透析(SPAD)是患者血液通过高通量中空纤维血液透析滤过器透析，以100～200 ml/min的血流量和1000 ml/h的透析液流量进行处理。在血液过滤器中与患者血液单点接触后，富含白蛋白的透析液排入废物袋中并处理。根据透析液中的白蛋白浓度，单次操作时间持续5～10 h。透析液中白蛋白浓度的提高或透析液流速的增加，虽能提高清除效率，但治疗成本昂贵。因该程序在操作过程中需要大量白蛋白制剂，且白蛋白在生产过程中加入稳定剂后会降低其与毒素的结合作用。RingeH[7]等研究发现在儿童急性肝衰竭中，单次白蛋白透析治疗通常耐受性良好，在解毒和改善血压方面有效，从而稳定了肝移植前儿童的临界状况，并有利于桥接肝移植。Chan W[8]等研究发现连续使用血液灌注和单次白蛋白透析可以安全地逆转甲氨蝶呤肾毒性。有研究发现对由急性肝衰竭合并单纯疱疹病毒引起的嗜血综合症行单次通过白蛋白透析(SPAD)后，可明显减轻患者炎症反应[9]。各种病因引起的急性肝衰竭、慢加急性肝衰竭和肝内胆汁淤积合并急性肾衰的病例个案报告中，SPAD能有效地清除胆红素，降低HE级别，改善肾功能和MODS，支持患者桥接至肝移植或肝脏自主恢复。
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2.2分子吸附再循环系统(MARS) MARS是现国外应用较多的非生物型人工肝支持技术，是先后通过由白蛋白包被的高通量滤过器及活性炭或者离子交换树脂的吸附柱过滤。研究证实，MARS清除胆红素、胆酸、色氨酸、中短链脂肪酸、芳香族氨基酸和氨等的效果明显，亲白蛋白结合物的清除率较高，可以显著改善肝性脑病、肾功能好转，且可纠正水、电解质、酸碱失衡。但安全性因缺乏数据，不能进行Meta分析。其中有研究报告在39例患者中有9例发生严重不良事件，可能与使用MARS有关，包括血液动力学不稳定性，血小板减少症和急性肾功能衰竭[10]。史晓峰等[11]对14例急性妊娠脂肪肝进行MARS治疗后发现经治疗后白细胞、血肌酐、胆红素及转氨酶均有明显下降，而对凝血功能无明显改善。
2.3成分血浆分离吸附系统(FPSA) 又称普罗米修斯系统(prometheus)，FPSA清除水溶性与蛋白结合的毒素和被破坏的组织的代谢产物。在FPSA回路中，静脉血通过孔径为250 kDa的分离器(AlbuFlow，FreseniusAG，Bad Homburg，Germany)，将分离的血浆通过中性树脂吸收柱(Prometh01，resenius AG，Bad Homburg，Germany)和阴离子交换树脂吸附器(Prometh02，Fresenius AG，Bad Homburg，Germany)以除去白蛋白结合的毒素。然后将血浆相返回至过滤器，并在高流量透析器(F60S，Fresenius)中作为全血透析以除去水溶性毒素。经初级阶段后，在二次回路中血液及血浆流速大约需要20 min逐渐增加至以180 ml/min的血流量和270～360 ml/min的血浆流量进行治疗。还有一种情况，在操作的最后几个小时期间，二次回路中的血浆流速增加至450 ml/min，以提高FPSA的功效。使用柠檬酸钠作为抗凝剂。个别程序的持续时间通常持续6～10 h。由于技术问题(可能由白蛋白过滤器上的凝结引起)，一些程序在不到6 h内完成。Kribben[12]等研究显示尽管普罗米修斯能有效去除毒素，且具有良好的安全性，但对慢加急性肝衰竭患者，28 d存活率没有明显改善。Karl Oettl[13]等对MARS和普罗米修斯治疗慢加急性肝衰竭人血清白蛋白的氧化还原状态的影响研究显示：MARS及Promethus对白蛋白的氧化还原反应的影响无明显差异，但其都会瞬时改善白蛋白的氧化还原状态，这有助于治疗自身免疫性疾病。
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3展望
非生物型人工肝在治疗肝衰竭的疗效已得到广泛肯定，血浆置换应用尤为广泛，但耗血浆量大。个性化治疗方案在肝衰竭的治疗中尤为重要，治疗时机、治疗模式、间隔及治疗时间都需要充分考虑，在血液透析、濾过、分离吸附再循环等治疗肝衰竭效果有限和血制品缺乏、昂贵的情况下，如何在尽量减少血浆及白蛋白使用量并提高疗效，故组合应用血液净化技术与方法成为我们需要深入研究和探索的。
参考文献：
[1]唐简，周艳，彭忠田.人工肝血浆置换治疗肝衰竭的临床疗效分析[J].中国现代医学杂志，2011，21(36)：4592-4594.
[2]中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组.非生物型人工肝治疗肝衰竭指南(2016年版)[J].中华临床感染病杂志，2016，9(2)：97-103.
[3]张爱民，游绍莉，万志红，等.血浆吸附灌流联合血浆置换加用恩替卡韦治疗乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭的临床疗效[J].临床肝胆病杂志，2012，28(10)：744-747., http://www.100md.com(张秀灵 牟春燕 李武)