mTORC1信号通路对能量代谢调控作用及其机制(1)
摘 要：哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTORC1)通路是细胞内最主要的能量感受器，能感受营养和激素、与能量需求相关的多个细胞功能的调节相关的上游调节信号。调节下游信号从而影响不同的细胞代谢，从蛋白质和脂质合成到线粒体活性等不同方面调节细胞代谢。作为对细胞代谢过程的调节，mTORC1的活性在外周激活有利于脂肪细胞活化，脂肪生成，葡萄糖摄取和β细胞数量的增加。本文综述了现有的知识对mTORC1的作用在能量平衡和能量代谢的调节，特别是旨在提供有关mTORC1在功能细胞中心能够整合不同激素的作用的背景下的研究进展进行了综述。
关键词：mTORC1复合物；能量代谢；雷帕霉素
中图分类号：R339.6 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.03.016
文章编号：1006-1959(2018)03-0048-04
, 百拇医药
Abstract：The mammalian target of the rapamycin(mTORC1)pathway is the most important energy receptor in the cell and can sense upregulation of nutrients and hormones associated with the regulation of multiple cellular functions associated with energy requirements.Regulate the downstream signals and thus affect different cell metabolism，regulate cellular metabolism from different aspects such as protein and lipid synthesis to mitochondrial activity.As a regulator of cellular metabolism， the activation of mTORC1 in peripheral activation facilitates adipocyte activation，lipogenesis，glucose uptake，and increased beta cell mass.This review summarizes the current state of knowledge that the effects of mTORC1 on the regulation of energy balance and energy metabolism are reviewed in particular in the context of providing background on the role of mTORC1 in the integration of different hormones in functional cellular centers.
, 百拇医药
Key words：mTORC1 complex；Energy metabolism；Rapamycin
適当的细胞功能和机体的生存取决于准确的能量可用性和随着细胞生长和代谢活性的耦合性，在过去十年中，mTORC1已成为一个重要的细胞能量传感器，因为它能够对营养物质、生长因子、激素信号、氧的可用性、蛋白质合成、脂质合成、溶酶体的生物合成、细胞自噬和神经形态活动等过程进行调节[1]。在生物体水平，mTORC1是通过控制食物摄入和体重变化在中枢神经系统的作用参与能量平衡和代谢的调节，在外周器官，mTOR影响葡萄糖和脂质代谢，对一些特征的疾病如肥胖症、2型糖尿病、癌症和神经退行性疾病有特殊的调节作用，证据表明，在维持代谢平衡中mTORC1的重要性进一步凸显。
1 mTORC1复合物
mTORC1是mTOR的一种复合物，mTOR是一种进化上保守的丝氨酸/苏氨酸激酶，在细胞内，mTOR与其他蛋白质相结合形成是两个不同的复合物，称为mTOR复合物1(mTORC1)和mTOR复合物2(mTORC2)，两者表现出对雷帕霉素不同的敏感性，mTORC1对雷帕霉素的抑制作用较为敏感。mTOR的催化结构域包含不同的磷酸化位点是位于上游的目标(即蛋白激酶AMPK，Akt)和下游(即S6K)等，从而调节mTOR活性[2]。mTORC1的特征成分是Raptor，Raptor没有内源酶的活性，但它是mTORC1激酶活性和调节下游底物必不可少的。mTORC1作为mTOR两种信号复合物之一，表现出了mTOR的主要调节机制。通过快速响应细胞内能量水平、营养素、生长因子和激素，可控制多种细胞功能，包括蛋白质的合成和基因转录翻译[3]。mTORC1也是参与能量平衡与代谢调控最复杂机制。
, 百拇医药
2 mTORC1的调节因子
2.1 mTORC1的上游调控因子 mTORC1可整合上游信号转导通路，参与生理和病理过程。一些上游刺激信号，如生长因子、激素、营养物质(如氨基酸和葡萄糖)、三磷酸腺苷(ATP)、细胞应激和氧。通过上游调节因子或直接调节mTOR激酶有助于mTORC1的激活。
丰富的大脑RAS同源物(Rheb)在与GTP结合的条件下激活mTORC1。TSC1/2异二聚体是mTORC1上游的关键负性调控因子，它作为GTP酶的激活蛋白，可使下游的Rheb处于与GTP解离的失活状态，从而抑制mTORC1。胰岛素和生长因子如胰岛素样生长因子1(IGF1)通过磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(PKB或Akt)激活mTORC1信号通路[4-5]。
胰岛素激活mTORC1能力受损后，减少细胞内ATP水平引起的糖供应下降或对线粒体呼吸的抑制作用，提示细胞能量直接影响mTOR激酶的活性。细胞内ATP水平对mTOR活性的影响已被归因于高的离解常数。然而，降低对葡萄糖的利用从而降低ATP水平只有约两倍，这不太可能是ATP影响mTORC1的活性主要机制。缺氧或DNA损伤或低的ATP水平从而磷酸化蛋白激酶(AMPK)。然后直接磷酸化AMPK激活TSC2，激活其GTP酶功能，从而抑制rheb-mtorc1信号通路。此外，通过直接磷酸化AMPK抑制mTORC1信号[6]。相反，mTORC1下游底物S6激酶(S6K-1)可负调控AMPK，表现与下丘脑通过激素、瘦素对食物摄入进行调节有关[7-8]。细胞应激、缺氧等损伤的DNA也可以抑制mTORC1。特别是，缺氧诱导的DNA损伤反应1(REDD1)的转录表达调控，从而激活TSC2。有趣的是，缺氧诱导因子1α(HIF1α)，对细胞内氧浓度的变化，不存在这样的的调解作用。, 百拇医药(李继维 张莹)
关键词：mTORC1复合物；能量代谢；雷帕霉素
中图分类号：R339.6 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.03.016
文章编号：1006-1959(2018)03-0048-04
, 百拇医药
Abstract：The mammalian target of the rapamycin(mTORC1)pathway is the most important energy receptor in the cell and can sense upregulation of nutrients and hormones associated with the regulation of multiple cellular functions associated with energy requirements.Regulate the downstream signals and thus affect different cell metabolism，regulate cellular metabolism from different aspects such as protein and lipid synthesis to mitochondrial activity.As a regulator of cellular metabolism， the activation of mTORC1 in peripheral activation facilitates adipocyte activation，lipogenesis，glucose uptake，and increased beta cell mass.This review summarizes the current state of knowledge that the effects of mTORC1 on the regulation of energy balance and energy metabolism are reviewed in particular in the context of providing background on the role of mTORC1 in the integration of different hormones in functional cellular centers.
, 百拇医药
Key words：mTORC1 complex；Energy metabolism；Rapamycin
適当的细胞功能和机体的生存取决于准确的能量可用性和随着细胞生长和代谢活性的耦合性，在过去十年中，mTORC1已成为一个重要的细胞能量传感器，因为它能够对营养物质、生长因子、激素信号、氧的可用性、蛋白质合成、脂质合成、溶酶体的生物合成、细胞自噬和神经形态活动等过程进行调节[1]。在生物体水平，mTORC1是通过控制食物摄入和体重变化在中枢神经系统的作用参与能量平衡和代谢的调节，在外周器官，mTOR影响葡萄糖和脂质代谢，对一些特征的疾病如肥胖症、2型糖尿病、癌症和神经退行性疾病有特殊的调节作用，证据表明，在维持代谢平衡中mTORC1的重要性进一步凸显。
1 mTORC1复合物
mTORC1是mTOR的一种复合物，mTOR是一种进化上保守的丝氨酸/苏氨酸激酶，在细胞内，mTOR与其他蛋白质相结合形成是两个不同的复合物，称为mTOR复合物1(mTORC1)和mTOR复合物2(mTORC2)，两者表现出对雷帕霉素不同的敏感性，mTORC1对雷帕霉素的抑制作用较为敏感。mTOR的催化结构域包含不同的磷酸化位点是位于上游的目标(即蛋白激酶AMPK，Akt)和下游(即S6K)等，从而调节mTOR活性[2]。mTORC1的特征成分是Raptor，Raptor没有内源酶的活性，但它是mTORC1激酶活性和调节下游底物必不可少的。mTORC1作为mTOR两种信号复合物之一，表现出了mTOR的主要调节机制。通过快速响应细胞内能量水平、营养素、生长因子和激素，可控制多种细胞功能，包括蛋白质的合成和基因转录翻译[3]。mTORC1也是参与能量平衡与代谢调控最复杂机制。
, 百拇医药
2 mTORC1的调节因子
2.1 mTORC1的上游调控因子 mTORC1可整合上游信号转导通路，参与生理和病理过程。一些上游刺激信号，如生长因子、激素、营养物质(如氨基酸和葡萄糖)、三磷酸腺苷(ATP)、细胞应激和氧。通过上游调节因子或直接调节mTOR激酶有助于mTORC1的激活。
丰富的大脑RAS同源物(Rheb)在与GTP结合的条件下激活mTORC1。TSC1/2异二聚体是mTORC1上游的关键负性调控因子，它作为GTP酶的激活蛋白，可使下游的Rheb处于与GTP解离的失活状态，从而抑制mTORC1。胰岛素和生长因子如胰岛素样生长因子1(IGF1)通过磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(PKB或Akt)激活mTORC1信号通路[4-5]。
胰岛素激活mTORC1能力受损后，减少细胞内ATP水平引起的糖供应下降或对线粒体呼吸的抑制作用，提示细胞能量直接影响mTOR激酶的活性。细胞内ATP水平对mTOR活性的影响已被归因于高的离解常数。然而，降低对葡萄糖的利用从而降低ATP水平只有约两倍，这不太可能是ATP影响mTORC1的活性主要机制。缺氧或DNA损伤或低的ATP水平从而磷酸化蛋白激酶(AMPK)。然后直接磷酸化AMPK激活TSC2，激活其GTP酶功能，从而抑制rheb-mtorc1信号通路。此外，通过直接磷酸化AMPK抑制mTORC1信号[6]。相反，mTORC1下游底物S6激酶(S6K-1)可负调控AMPK，表现与下丘脑通过激素、瘦素对食物摄入进行调节有关[7-8]。细胞应激、缺氧等损伤的DNA也可以抑制mTORC1。特别是，缺氧诱导的DNA损伤反应1(REDD1)的转录表达调控，从而激活TSC2。有趣的是，缺氧诱导因子1α(HIF1α)，对细胞内氧浓度的变化，不存在这样的的调解作用。, 百拇医药(李继维 张莹)