Wnt信号通路与肝纤维化(1)
摘 要：肝纤维化是各种致病因子导致慢性肝损伤，肝脏内细胞外基质沉积与降解失调，从而导致肝脏内结缔组织异常增生的自身病理修复过程，是发展为肝硬化的必经阶段，也是发展至肝细胞肝癌的主要原因。多种细胞因子及信号分子可通过复杂的信号转导通路参与肝纤维的发生和发展，近年Wnt信号通路在肝纤维化发生发展过程中的重要作用越来越受到关注。本文介绍了Wnt信号通路在肝纤维化发生发展过程中的重要作用及其与其他信号通路之间的对话与肝纤维化的关系。
关键词：肝纤维化；肝星状细胞；Wnt信号通路
中图分类号：R743.35 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.09.002
文章编号：1006-1959(2018)09-0004-05
Abstract：Hepatic fibrosis is a pathological process of chronic liver damage caused by a variety of pathogenic factors，extracellular matrix deposition and degradation in the liver，resulting in abnormal proliferation of connective tissue in the liver，is a necessary stage for the development of liver cirrhosis，is also the development of the main cause of hepatocellular carcinoma.A variety of cytokines and signaling molecules can participate in the occurrence and development of liver fibers through complex signal transduction pathways. In recent years，the important role of Wnt signaling pathways in the development of hepatic fibrosis has received increasing attention. This article describes the important role of Wnt signaling pathway in the development of hepatic fibrosis and its relationship with other signaling pathways and liver fibrosis.
, http://www.100md.com
Key words：Hepatic fibrosis；Hepatic stellate cells；Wnt signaling pathway
肝纤维化(hepatic fibrosis)是各种致病因子導致慢性肝损伤，肝内外细胞基质沉积与降解失调，导致肝脏内结缔组织异常增生的自身病理修复过程，是慢性肝损伤发展为肝硬化的必经阶段，也是发展至细胞肝癌的主要原因[1]。在此过程中，肝星状细胞(hepatic stellate cells，HSCs)是重要的效应细胞，被激活后向肌成纤维细胞转化是肝纤维化发生的关键步骤[2]，其特点是肌成纤维细胞分泌和合成大量细胞外基质(extracellular matrix，ECM)，并造成其降解不足，沉积于肝小叶内和汇管区。多种细胞因子、信号分子及信号转导通路直接或间接激活HSCs，对肝纤维化中相关信号通路的研究，并针对其进行早期干预，对防止或逆转肝纤维化、防治肝纤维化甚至肝癌有着非常重要的意义，Wnt信号通路在HSCs的激活和肝纤维化发生、发展中的作用越来越受到关注[3，4]，本文就对Wnt信号通路在肝纤维化及肝脏疾病中的重要作用综述。
, 百拇医药
1 Wnt信号通路
Wnt基因是在果蝇的遗传研究中因证实果蝇体节极性基因Wingless与Int-1为同源基因而首次命名[5]。Wnt信号通路广泛存在于生物体内，是调控细胞生长、分化、增殖及凋亡的重要通路，并在胚胎发育、器官的生成等过程中发挥重要作用，有文献研究表明抑制Wnt信号通路可影响早期肝脏的发育[6]。同时，病理条件下Wnt信号通路的激活与纤维化疾病、遗传性疾病及肿瘤的发生有关[7]。Wnt信号通路包括经典的Wnt/β-catenin通路和非经典Wnt通路，至今鉴别出的Wnt蛋白中，Wnt1、Wnt2、Wnt3a、Wnt8、Wnt8a及Wnt10b属于经典Wnt信号蛋白，而Wnt4、Wnt5a、Wnt5b、Wnt6、Wnt7a及Wnt11则属于非经典Wnt信号蛋白[8]。
1.1经典Wnt信号通路 β-链蛋白(β-catenin)是经典Wnt信号通路中关键的信号转导分子[9]。胞质中酪蛋白激酶1(casein kinases 1，CK1)、糖原合成激酶3β(glycogen synthase kinase-3β，GSK3β)、腺瘤性结肠息肉病(adenomatous polyposis coli，APC)基因蛋白和支架蛋白(Axin)组成蛋白降解复合物，在无Wnt信号时，β-catenin与此复合物相结合，CK1和GSK3β使之磷酸化。β-catenin被磷酸化后能与β-转导重复相容蛋白(β-transduction repeat-containing proteins，β-TrCP)向作用启动泛素化过程而被降解，从而使其自胞质中维持较低水平[10]。细胞外Wnt蛋白与跨膜受体Frizzled(Fz受体)及共受体低密度脂蛋白受体相关蛋白(lipoprotein receptor-related protein，LRP)相结合使经典Wnt信号通路被激活。经典Wnt信号通路被激活后，细胞内Dishevelled(Dsh)蛋白活化，Axin与LRP结合，使蛋白降解复合物的稳定性降低，GSK3β失活，减少β-catenin降解，激活的Wnt信号还可以阻断β-catenin泛素化及蛋白降解过饱和，最终导致β-catenin在胞质内大量的积聚[7，11，12]。当β-catenin在胞质内积聚超过一定程度时，与细胞核内具有高迁移基因框转录因子及T淋巴细胞因子/淋巴细胞增强因子(T cell factor/lymphoid enhancer factory，TCF/LEF)成员结合，其与转录抑制因子的结合力下降，降低对Wnt信号的抑制作用，启动纤维连接蛋白、纤溶酶原激活物抑制剂等纤维化相关靶基因的转录[13]。可溶性Fz受体相关蛋白、抑制性蛋白sFRP、Wnt抑制因子等可通过阻碍Wnt蛋白与Fz受体结合或抑制Wnt蛋白生物学效能能方式对该通路起负调控作用[14]。, 百拇医药(李顶春 李武)
关键词：肝纤维化；肝星状细胞；Wnt信号通路
中图分类号：R743.35 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.09.002
文章编号：1006-1959(2018)09-0004-05
Abstract：Hepatic fibrosis is a pathological process of chronic liver damage caused by a variety of pathogenic factors，extracellular matrix deposition and degradation in the liver，resulting in abnormal proliferation of connective tissue in the liver，is a necessary stage for the development of liver cirrhosis，is also the development of the main cause of hepatocellular carcinoma.A variety of cytokines and signaling molecules can participate in the occurrence and development of liver fibers through complex signal transduction pathways. In recent years，the important role of Wnt signaling pathways in the development of hepatic fibrosis has received increasing attention. This article describes the important role of Wnt signaling pathway in the development of hepatic fibrosis and its relationship with other signaling pathways and liver fibrosis.
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Key words：Hepatic fibrosis；Hepatic stellate cells；Wnt signaling pathway
肝纤维化(hepatic fibrosis)是各种致病因子導致慢性肝损伤，肝内外细胞基质沉积与降解失调，导致肝脏内结缔组织异常增生的自身病理修复过程，是慢性肝损伤发展为肝硬化的必经阶段，也是发展至细胞肝癌的主要原因[1]。在此过程中，肝星状细胞(hepatic stellate cells，HSCs)是重要的效应细胞，被激活后向肌成纤维细胞转化是肝纤维化发生的关键步骤[2]，其特点是肌成纤维细胞分泌和合成大量细胞外基质(extracellular matrix，ECM)，并造成其降解不足，沉积于肝小叶内和汇管区。多种细胞因子、信号分子及信号转导通路直接或间接激活HSCs，对肝纤维化中相关信号通路的研究，并针对其进行早期干预，对防止或逆转肝纤维化、防治肝纤维化甚至肝癌有着非常重要的意义，Wnt信号通路在HSCs的激活和肝纤维化发生、发展中的作用越来越受到关注[3，4]，本文就对Wnt信号通路在肝纤维化及肝脏疾病中的重要作用综述。
, 百拇医药
1 Wnt信号通路
Wnt基因是在果蝇的遗传研究中因证实果蝇体节极性基因Wingless与Int-1为同源基因而首次命名[5]。Wnt信号通路广泛存在于生物体内，是调控细胞生长、分化、增殖及凋亡的重要通路，并在胚胎发育、器官的生成等过程中发挥重要作用，有文献研究表明抑制Wnt信号通路可影响早期肝脏的发育[6]。同时，病理条件下Wnt信号通路的激活与纤维化疾病、遗传性疾病及肿瘤的发生有关[7]。Wnt信号通路包括经典的Wnt/β-catenin通路和非经典Wnt通路，至今鉴别出的Wnt蛋白中，Wnt1、Wnt2、Wnt3a、Wnt8、Wnt8a及Wnt10b属于经典Wnt信号蛋白，而Wnt4、Wnt5a、Wnt5b、Wnt6、Wnt7a及Wnt11则属于非经典Wnt信号蛋白[8]。
1.1经典Wnt信号通路 β-链蛋白(β-catenin)是经典Wnt信号通路中关键的信号转导分子[9]。胞质中酪蛋白激酶1(casein kinases 1，CK1)、糖原合成激酶3β(glycogen synthase kinase-3β，GSK3β)、腺瘤性结肠息肉病(adenomatous polyposis coli，APC)基因蛋白和支架蛋白(Axin)组成蛋白降解复合物，在无Wnt信号时，β-catenin与此复合物相结合，CK1和GSK3β使之磷酸化。β-catenin被磷酸化后能与β-转导重复相容蛋白(β-transduction repeat-containing proteins，β-TrCP)向作用启动泛素化过程而被降解，从而使其自胞质中维持较低水平[10]。细胞外Wnt蛋白与跨膜受体Frizzled(Fz受体)及共受体低密度脂蛋白受体相关蛋白(lipoprotein receptor-related protein，LRP)相结合使经典Wnt信号通路被激活。经典Wnt信号通路被激活后，细胞内Dishevelled(Dsh)蛋白活化，Axin与LRP结合，使蛋白降解复合物的稳定性降低，GSK3β失活，减少β-catenin降解，激活的Wnt信号还可以阻断β-catenin泛素化及蛋白降解过饱和，最终导致β-catenin在胞质内大量的积聚[7，11，12]。当β-catenin在胞质内积聚超过一定程度时，与细胞核内具有高迁移基因框转录因子及T淋巴细胞因子/淋巴细胞增强因子(T cell factor/lymphoid enhancer factory，TCF/LEF)成员结合，其与转录抑制因子的结合力下降，降低对Wnt信号的抑制作用，启动纤维连接蛋白、纤溶酶原激活物抑制剂等纤维化相关靶基因的转录[13]。可溶性Fz受体相关蛋白、抑制性蛋白sFRP、Wnt抑制因子等可通过阻碍Wnt蛋白与Fz受体结合或抑制Wnt蛋白生物学效能能方式对该通路起负调控作用[14]。, 百拇医药(李顶春 李武)