系统性硬化症纤维化治疗新靶点研究(1)
摘 要：系统性硬化症是一种以局限性或弥漫性皮肤增厚和纤维化为主要特征，可引起多系统损害的结缔组织病。纤维化作为系统性硬化症患者主要的死亡原因，每年可造成巨大的社会经济影响。近年来对系统性硬化症纤维化治疗新靶点的研究已成为一个新热点，本文主要围绕系统性硬化症纤维化发生的病理生理学基础和治疗新靶点这两方面加以阐述。
关键词：系统性硬化症；纤维化；靶点
中图分类号：R593.2 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.09.018
文章编号：1006-1959(2018)09-0056-03
Abstract：Systemic sclerosis is a connective tissue disease that is characterized by localized or diffuse skin thickening and fibrosis that can cause multiple systemic damage.Fibrosis，the leading cause of death in patients with systemic sclerosis，can cause significant socio-economic impact each year.In recent years，the study of new targets for the treatment of systemic sclerosis fibrosis has become a new hot spot.This article focuses on the pathophysiology of systemic sclerosis fibrosis and the treatment of new targets in two aspects.
, http://www.100md.com
Key words：Systemic sclerosis；Fibrosis；Target
系统性硬化症(systemic sclerosis，SSc)，也可称为硬皮病，是一种以局限性或弥漫性皮肤增厚和纤维化为主要特征的，可引起多系统损害的结缔组织病。根据相关文獻报道，SSc患者的死亡率明显高于一般人群，其五年生存率为74.9%，10年生存率为62.5%[1]。纤维化作为系统性硬化症常见的并发症，常累及肺脏、皮肤等组织，给SSc患者的生活质量造成了巨大的影响[2]。然而到目前为止尚没有根治硬皮病纤维化的治疗方案出现，近年来相关系统性硬化症纤维化治疗新靶点的发现可能会使上述上述问题得到解决，本文主要围绕系统性硬化症纤维化发生的病理生理学基础和治疗新靶点这两方面加以阐述。因此如何积极有效地抗纤维化治疗具有重大的意义，本文主要就目前硬皮病纤维化的病理生理学基础和靶点治疗新进展这两方面加以阐述。
1纤维化发生的病理生理学基础
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肌成纤维细胞作为纤维化形成的主要参与细胞，也是胶原的主要生产者，其在机体创伤修复过程中起着连接受损组织的作用。随着修复的进行，肌成纤维细胞和胶原含量也逐步下降，但在纤维化疾病(如系统性硬化症)中，肌成纤维细胞可持续分泌胶原，导致皮肤、肺脏等组织纤维化的形成[3，4]。根据相关研究显示以下几种细胞可以转化为肌成纤维细胞[5-7]：其中多数肌成纤维细胞是由间质固有成纤维细胞转化而来；其次是由间充质细胞转化而来；剩余部分则主要由内皮细胞、上皮细胞和周细胞等转化而来。其中内皮细胞、上皮细胞等细胞向肌成纤维细胞的转化并不是一蹴而就的，中间需要先转化为间充质细胞，继而转化为肌成纤维细胞细胞，转化途径依赖转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)参与[8]。
2系统性硬化症纤维化治疗新靶点
据报道，相关科研人员最近发现数种与纤维化的发生发展存在明显相关性的靶点，包括共刺激分子OX40/OX40L、信号传导与转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3 ，STAT3)、细胞因子信号抑制物(supressor of cytokine signaling，SOCS3)、DNA甲基转移酶(DNA (cytosine-5)-methyltransferase 3A，DNMT3A)、朋友白血病整合1转录因子(Friend leukemia integration 1 transcription factor，Fli1)等。根据最新的研究结果显示通过对上靶点的研究，并将其应用于临床，可能会导致在未来某一天纤维化这一临床表现将受到明显控制，甚至是得到根治。
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2.1共刺激分子OX40/OX40L OX40/OX40L轴是机体免疫应答中的一对重要的协同刺激分子，可参与T细胞的活化、增殖、迁移，以及生发中心的形成和树突状细胞的分化、成熟，介导肿瘤免疫应答，并在自身免疫疾病的发生发展中起重要作用[9]。Muriel Elhai[10]等人研究发现，系统性硬化症患者的血清OX40L水平较正常人明显升高，弥漫性SSc患者的血清OX40L较局限性SSc水平升高，具有统计学意义。同时研究发现，血清OX40L高水平的SSc患者的长期生存率较健康对照组有所下降。系统性硬化症患者的纤维化皮肤镜下组织学观察可见，OX40L在SSc患者的B细胞、T细胞以及成纤维细胞中过度表达，其与CD3、CD22、CD90、α-SMA水平相同步；此外行定量分析研究发现弥漫性SSc患者B细胞、T细胞以及成纤维细胞中OX40L的染色强度高于局限性SSc，更高于健康对照组[10]。在实验研究中发现，OX40L缺陷的小鼠可免受博来霉素诱导的真皮纤维化，OX40L-小鼠与OX40L+小鼠相比其真皮厚度、胶原含量明显减少，并且当给予其OX40L抑制性中和抗体后可发现小鼠的真皮厚度明显变薄[10]。由此可以推断，若阻断OX40/OX40L轴则可能会起到预防系统性硬化症纤维化发生以及控制系统性硬化症纤维化病情进展的效果。, 百拇医药(孙杰 李洋)
关键词：系统性硬化症；纤维化；靶点
中图分类号：R593.2 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.09.018
文章编号：1006-1959(2018)09-0056-03
Abstract：Systemic sclerosis is a connective tissue disease that is characterized by localized or diffuse skin thickening and fibrosis that can cause multiple systemic damage.Fibrosis，the leading cause of death in patients with systemic sclerosis，can cause significant socio-economic impact each year.In recent years，the study of new targets for the treatment of systemic sclerosis fibrosis has become a new hot spot.This article focuses on the pathophysiology of systemic sclerosis fibrosis and the treatment of new targets in two aspects.
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Key words：Systemic sclerosis；Fibrosis；Target
系统性硬化症(systemic sclerosis，SSc)，也可称为硬皮病，是一种以局限性或弥漫性皮肤增厚和纤维化为主要特征的，可引起多系统损害的结缔组织病。根据相关文獻报道，SSc患者的死亡率明显高于一般人群，其五年生存率为74.9%，10年生存率为62.5%[1]。纤维化作为系统性硬化症常见的并发症，常累及肺脏、皮肤等组织，给SSc患者的生活质量造成了巨大的影响[2]。然而到目前为止尚没有根治硬皮病纤维化的治疗方案出现，近年来相关系统性硬化症纤维化治疗新靶点的发现可能会使上述上述问题得到解决，本文主要围绕系统性硬化症纤维化发生的病理生理学基础和治疗新靶点这两方面加以阐述。因此如何积极有效地抗纤维化治疗具有重大的意义，本文主要就目前硬皮病纤维化的病理生理学基础和靶点治疗新进展这两方面加以阐述。
1纤维化发生的病理生理学基础
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肌成纤维细胞作为纤维化形成的主要参与细胞，也是胶原的主要生产者，其在机体创伤修复过程中起着连接受损组织的作用。随着修复的进行，肌成纤维细胞和胶原含量也逐步下降，但在纤维化疾病(如系统性硬化症)中，肌成纤维细胞可持续分泌胶原，导致皮肤、肺脏等组织纤维化的形成[3，4]。根据相关研究显示以下几种细胞可以转化为肌成纤维细胞[5-7]：其中多数肌成纤维细胞是由间质固有成纤维细胞转化而来；其次是由间充质细胞转化而来；剩余部分则主要由内皮细胞、上皮细胞和周细胞等转化而来。其中内皮细胞、上皮细胞等细胞向肌成纤维细胞的转化并不是一蹴而就的，中间需要先转化为间充质细胞，继而转化为肌成纤维细胞细胞，转化途径依赖转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)参与[8]。
2系统性硬化症纤维化治疗新靶点
据报道，相关科研人员最近发现数种与纤维化的发生发展存在明显相关性的靶点，包括共刺激分子OX40/OX40L、信号传导与转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3 ，STAT3)、细胞因子信号抑制物(supressor of cytokine signaling，SOCS3)、DNA甲基转移酶(DNA (cytosine-5)-methyltransferase 3A，DNMT3A)、朋友白血病整合1转录因子(Friend leukemia integration 1 transcription factor，Fli1)等。根据最新的研究结果显示通过对上靶点的研究，并将其应用于临床，可能会导致在未来某一天纤维化这一临床表现将受到明显控制，甚至是得到根治。
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2.1共刺激分子OX40/OX40L OX40/OX40L轴是机体免疫应答中的一对重要的协同刺激分子，可参与T细胞的活化、增殖、迁移，以及生发中心的形成和树突状细胞的分化、成熟，介导肿瘤免疫应答，并在自身免疫疾病的发生发展中起重要作用[9]。Muriel Elhai[10]等人研究发现，系统性硬化症患者的血清OX40L水平较正常人明显升高，弥漫性SSc患者的血清OX40L较局限性SSc水平升高，具有统计学意义。同时研究发现，血清OX40L高水平的SSc患者的长期生存率较健康对照组有所下降。系统性硬化症患者的纤维化皮肤镜下组织学观察可见，OX40L在SSc患者的B细胞、T细胞以及成纤维细胞中过度表达，其与CD3、CD22、CD90、α-SMA水平相同步；此外行定量分析研究发现弥漫性SSc患者B细胞、T细胞以及成纤维细胞中OX40L的染色强度高于局限性SSc，更高于健康对照组[10]。在实验研究中发现，OX40L缺陷的小鼠可免受博来霉素诱导的真皮纤维化，OX40L-小鼠与OX40L+小鼠相比其真皮厚度、胶原含量明显减少，并且当给予其OX40L抑制性中和抗体后可发现小鼠的真皮厚度明显变薄[10]。由此可以推断，若阻断OX40/OX40L轴则可能会起到预防系统性硬化症纤维化发生以及控制系统性硬化症纤维化病情进展的效果。, 百拇医药(孙杰 李洋)