镍暴露相关的肺癌发生分子机制研究(1)
摘 要：人体镍及其化合物暴露主要是通过吸入和摄入，已有的流行病学研究，肺癌发病率与镍元素相关暴露有显著的相关性。然而，镍及其化合物可通过多种途径从多个方面作用于组织细胞，诱导肺癌发生的分子机制尚不明确。本文主要对镍及其化合物影响细胞凋亡、自噬、侵袭和转移、增殖等方面进行综述，进一步促进与镍相关的肺癌致病机制的深入研究。
关键词：镍；肺癌；凋亡；自噬；侵袭和转移；增殖
中图分类号：R734.2 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.17.002
文章编号：1006-1959(2018)17-0004-04
Abstract：Exposure of human nickel and its compounds is mainly through inhalation and ingestion，and existing epidemiological studies have shown a significant correlation between lung cancer incidence and nickel-related exposure.However，nickel and its compounds can act on tissue cells in many ways through various ways，and the molecular mechanism of inducing lung cancer is still unclear.This review focuses on the effects of nickel and its compounds on apoptosis，autophagy，invasion and metastasis，and proliferation，and further promotes the in-depth study of the pathogenesis of nickel-related lung cancer.
, http://www.100md.com
Key words：Nickel；Lung cancer；Apoptosis；Autophagy；Invasion and metastasis；Proliferation
镍(nickel)是天然存在于地壳中的金属元素，是地球上最丰富的元素之一，物理和化学性能独特。金属镍及其化合物广泛应用于工业生产过程中，例如镍精炼，电镀以及与其他金属结合[1，2]。研究发现镍冶金工人体内镍及其化合物含量明显高于普通人群[3]，其暴露主要是通过吸入和摄入，会对人体健康产生多种不利影响，包括皮肤过敏，肺纤维化和呼吸道癌症等[4]，其中最严重的问题是与镍的致癌活性有关。自上世纪70年代以来，已有不少流行病学研究报告表明，职业接触金属类毒物是肺癌的危险因素，暴露于镍及其化合物导致镍精炼工人导致肺癌的风险升高[5-7]。早在1990年，國际癌症研究机构(IARC)将镍化合物作为人类致癌物(1组)，和金属镍作为人类可能致癌(2B组)，镍元素接触与肺癌发病率有显著的相关性。然而，镍诱导相关的肿瘤发生分子机制尚不明确。本文主要综述目前已提出的多种镍及其化合物诱导肺癌的可能机制，包括镍及其化合物诱导细胞凋亡、自噬、侵袭和转移、增殖等。
, http://www.100md.com
1凋亡
凋亡(apoptosis)是细胞的一种基本生物学现象，为特定基因调控的主动性细胞自我死亡过程[8]。细胞凋亡抵抗是肿瘤细胞逃避生理监测并获得超过正常细胞生长优势的关键因素。Park S等[9]通过流式细胞术对断裂的DNA研究，证实了暴露于镍纳米颗粒下(粒径<100 nm)的肺泡上皮(A549)细胞因活性氧簇(ROS)的产生引起凋亡损伤。Zhao J等[10]通过实验将小鼠上皮(JB6)细胞暴露于0.1～20 μg/cm2的镍纳米颗粒或细颗粒24 h后，也可观察到细胞凋亡。目前研究表明，金属镍细颗粒和纳米颗粒的基因毒性可能是通过凋亡途径导致肿瘤发生，但并没有得到验证。
抗凋亡蛋白的异常表达是多种恶性肿瘤的常见特征，包括肺癌、乳腺癌、前列腺癌、黑素瘤和白血病等。抗凋亡蛋白的过度表达促进肿瘤细胞的生长，摆脱生理监测，进而促进肿瘤的形成[11，12]。最近研究表明，氯化镍(NiCl2)诱导的上皮细胞致癌转化，介导致癌途径激活，伴随着增强的B淋巴细胞瘤-2基因(Bcl-2)及其家族成员Bcl-xL蛋白表达[13]。Bcl-2和Bcl-xL蛋白的表达与癌症和细胞转化有关[11，14]。国内有学者[15]对NiCl2转化的人肺上皮细胞的抗凋亡特性及其潜在机制进行了探讨，该研究表明转化的人肺上皮细胞(BEAS-2B)对NiCl2诱导的细胞凋亡具有抗性，证实了Bcl-2，Bcl-xL和ROS清除酶的表达在NiCl2转化的BEAS-2B细胞凋亡抗性方面是重要的。对于NiCl2暴露下诱导人肺上皮细胞转化的分子研究机制很少，其转化的细胞是否具有凋亡抗性和致瘤性有待进一步研究。另有研究表明[16]乙酸镍暴露可诱导附膜蛋白(MUC1)表达，激活人支气管上皮细胞(Beas-2B)中的EGFR/ERK1/2信号通路，增强对凋亡细胞死亡的抗性，慢性暴露于镍化合物时持续的MUC1表达可能有助于增加上皮细胞抵抗力，通过抑制生理凋亡来促进癌症的发展。
此外， Kalaivani P等[17]通过测试新型镍缩氨基硫脲配合物对人肺腺癌细胞系(A549)的体外细胞毒性，实验表明该配合物具有细胞毒性，可诱导A549细胞凋亡。也有研究表明[18]活性氧激活的Akt/ASK1/p38信号通路在镍化合物诱导的BEAS 2B细胞凋亡中具有一定作用。另Wang YF等[19]也证实了镍诱导人近端肾小管细胞的细胞毒性和细胞凋亡通过ROS和线粒体介导的途径。因此，镍及其化合物可从多方面引起细胞凋亡，从而导致肿瘤发生。, http://www.100md.com(朱晓晓 张顺 蔡挺)
关键词：镍；肺癌；凋亡；自噬；侵袭和转移；增殖
中图分类号：R734.2 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.17.002
文章编号：1006-1959(2018)17-0004-04
Abstract：Exposure of human nickel and its compounds is mainly through inhalation and ingestion，and existing epidemiological studies have shown a significant correlation between lung cancer incidence and nickel-related exposure.However，nickel and its compounds can act on tissue cells in many ways through various ways，and the molecular mechanism of inducing lung cancer is still unclear.This review focuses on the effects of nickel and its compounds on apoptosis，autophagy，invasion and metastasis，and proliferation，and further promotes the in-depth study of the pathogenesis of nickel-related lung cancer.
, http://www.100md.com
Key words：Nickel；Lung cancer；Apoptosis；Autophagy；Invasion and metastasis；Proliferation
镍(nickel)是天然存在于地壳中的金属元素，是地球上最丰富的元素之一，物理和化学性能独特。金属镍及其化合物广泛应用于工业生产过程中，例如镍精炼，电镀以及与其他金属结合[1，2]。研究发现镍冶金工人体内镍及其化合物含量明显高于普通人群[3]，其暴露主要是通过吸入和摄入，会对人体健康产生多种不利影响，包括皮肤过敏，肺纤维化和呼吸道癌症等[4]，其中最严重的问题是与镍的致癌活性有关。自上世纪70年代以来，已有不少流行病学研究报告表明，职业接触金属类毒物是肺癌的危险因素，暴露于镍及其化合物导致镍精炼工人导致肺癌的风险升高[5-7]。早在1990年，國际癌症研究机构(IARC)将镍化合物作为人类致癌物(1组)，和金属镍作为人类可能致癌(2B组)，镍元素接触与肺癌发病率有显著的相关性。然而，镍诱导相关的肿瘤发生分子机制尚不明确。本文主要综述目前已提出的多种镍及其化合物诱导肺癌的可能机制，包括镍及其化合物诱导细胞凋亡、自噬、侵袭和转移、增殖等。
, http://www.100md.com
1凋亡
凋亡(apoptosis)是细胞的一种基本生物学现象，为特定基因调控的主动性细胞自我死亡过程[8]。细胞凋亡抵抗是肿瘤细胞逃避生理监测并获得超过正常细胞生长优势的关键因素。Park S等[9]通过流式细胞术对断裂的DNA研究，证实了暴露于镍纳米颗粒下(粒径<100 nm)的肺泡上皮(A549)细胞因活性氧簇(ROS)的产生引起凋亡损伤。Zhao J等[10]通过实验将小鼠上皮(JB6)细胞暴露于0.1～20 μg/cm2的镍纳米颗粒或细颗粒24 h后，也可观察到细胞凋亡。目前研究表明，金属镍细颗粒和纳米颗粒的基因毒性可能是通过凋亡途径导致肿瘤发生，但并没有得到验证。
抗凋亡蛋白的异常表达是多种恶性肿瘤的常见特征，包括肺癌、乳腺癌、前列腺癌、黑素瘤和白血病等。抗凋亡蛋白的过度表达促进肿瘤细胞的生长，摆脱生理监测，进而促进肿瘤的形成[11，12]。最近研究表明，氯化镍(NiCl2)诱导的上皮细胞致癌转化，介导致癌途径激活，伴随着增强的B淋巴细胞瘤-2基因(Bcl-2)及其家族成员Bcl-xL蛋白表达[13]。Bcl-2和Bcl-xL蛋白的表达与癌症和细胞转化有关[11，14]。国内有学者[15]对NiCl2转化的人肺上皮细胞的抗凋亡特性及其潜在机制进行了探讨，该研究表明转化的人肺上皮细胞(BEAS-2B)对NiCl2诱导的细胞凋亡具有抗性，证实了Bcl-2，Bcl-xL和ROS清除酶的表达在NiCl2转化的BEAS-2B细胞凋亡抗性方面是重要的。对于NiCl2暴露下诱导人肺上皮细胞转化的分子研究机制很少，其转化的细胞是否具有凋亡抗性和致瘤性有待进一步研究。另有研究表明[16]乙酸镍暴露可诱导附膜蛋白(MUC1)表达，激活人支气管上皮细胞(Beas-2B)中的EGFR/ERK1/2信号通路，增强对凋亡细胞死亡的抗性，慢性暴露于镍化合物时持续的MUC1表达可能有助于增加上皮细胞抵抗力，通过抑制生理凋亡来促进癌症的发展。
此外， Kalaivani P等[17]通过测试新型镍缩氨基硫脲配合物对人肺腺癌细胞系(A549)的体外细胞毒性，实验表明该配合物具有细胞毒性，可诱导A549细胞凋亡。也有研究表明[18]活性氧激活的Akt/ASK1/p38信号通路在镍化合物诱导的BEAS 2B细胞凋亡中具有一定作用。另Wang YF等[19]也证实了镍诱导人近端肾小管细胞的细胞毒性和细胞凋亡通过ROS和线粒体介导的途径。因此，镍及其化合物可从多方面引起细胞凋亡，从而导致肿瘤发生。, http://www.100md.com(朱晓晓 张顺 蔡挺)