半胱氨酸蛋白酶抑制剂与眼科疾病的关系(1)
摘 要：半胱氨酸蛋白酶抑制剂是一种广泛存在于人体各种组织中的天然蛋白酶抑制剂，其检测已经在肾脏疾病、糖尿病、心脏病、肿瘤等领域得到广泛应用，而在眼科疾病方面的研究还很少，本文就该蛋白因子在眼科疾病的研究进行综述。
关键词：半胱氨酸蛋白酶；半胱氨酸蛋白酶抑制剂；眼科
中图分类号：R363；S857.6 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.22.007
文章编号：1006-1959(2018)22-0020-03
Relationship between Cysteine Protease Inhibitor and Ophthalmic Diseases
TANG Yan-hui
, 百拇医药
(Department of Ophthalmology，Nanning First People's Hospital，Nanning 530022，Guangxi，China)
Abstract：Cysteine protease inhibitor is a natural protease inhibitor widely found in various tissues of human body，which is widely used in kidney disease， diabetes， heart disease， tumor and so on. However， there are few studies on ophthalmic diseases. This article reviews the research of this protein factor in ophthalmic diseases.
Key words：Cysteine protease；Cysteine protease inhibitor；Ophthalmology
, 百拇医药
半胱氨酸蛋白酶抑制剂(cysteine protease inhibitor)是一种广泛分布于动物、植物、原核微生物
体内的低分子量蛋白质，由于其参与机体多种生理病理机能代谢，所以近年来对其研究较为广泛，但是该因子在眼部的生理病理功能上的研究还非常少，多数处于早期的基础研究方面，本文将重点对其中的半胱氨酸蛋白酶抑制剂C(cystatin C)在眼部的基础和临床研究进行归纳总结。
1半胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族
半胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族是包含大量含有胱抑素结构域的蛋白质，存在于多种生物体中，包括人类。该超家族的因子能够可逆性地抑制半胱氨酸蛋白酶活性，它们与半胱氨酸蛋白酶结合形成紧密的分子化合物，通过与底物竞争结合到它们的活化区域，阻止组织不适宜的水解。根据氨基酸序列可分为三大家族：Stefins家族，Cystatins家族和kininogens家族3。stefins主要是细胞内蛋白质，Cystatins是细胞外的蛋白质，kininogens则是血管内蛋白质。它们的靶蛋白酶[例如木瓜蛋白酶(C1)家族，包括半胱氨酸组织蛋白酶]具有潜在高度破坏活性，该超家族的成员正是通过限制这些靶蛋白酶从而对正常生理过程进行微妙调节[1-3]。
, http://www.100md.com
2 Cystatins的结构与功能
2.1结构 Cystatins家族为分泌性蛋白，分布于体液中，由约120个氨基酸构成，分子量约13～14 KD，部分成员含糖基，C末端含有两个特征性的链内二硫键， N末端带有19～28个氨基酸的信号肤。这类分子包括人Cystatin C、D、S、SA、SN[4]。其中的Cystatin C的研究比较广泛而全面。
Cystatin C在Cystatins家族中含量最为丰富，是由122个氨基酸组成的小分子量、碱性非糖基化蛋白质，相对分子质量为13.3×10，等电点为9.3。在Cystatin C基因5'端1 KB序列中发现有2个“GC”盒(GGGCGG)和增强子核心样序列(GTGGAAGG)。由此可见，Cystatin C基因5'端序列与“看家基因”的启动子区具有相同的特性。故可将Cystatin C基因看作是“看家基因”，即此基因可在所有组织恒定持续地转录与表达。该管家基因无组织学特异性， 机体生成率稳定。广泛分布于所有有核细胞表面和各种体液中，如脑脊液、血液、尿液、唾液、泪液、精液、胸腹水等，是一种不受炎性反应、胆红素、溶血、高血脂等的影响，与性别、年龄、肌肉量无关的非急性时相蛋白[5]。
, 百拇医药
2.2 Cystatin C的功能 半胱氨酸蛋白酶主要存在于小动脉壁，是一种淀粉生成酶， 产生淀粉样物质。Cystatin C是重要的胞外胱氨酸蛋白酶抑制剂，其主要作用是通过调控细胞内外的蛋白水解酶的活性，而保护细胞免受蛋白酶水解。在一系列高血压引起的脑部、肾部疾病中，由于血压升高对引起动脉粥样硬化， Cystatin C和蛋白水解酶一起参与了血管损坏和炎症反应的过程，所以很多研究已经表明Cystatin C水平升高与多种类型的脑小血管病，如腔隙性梗死、脑微出血、脑白质疏松、阿尔兹海默病的发生及严重程度密切相关[6]。Cystatin C能自由地通过肾小球滤过膜并在近球小管完全代谢， 并且在新生儿机体内更敏感，已经在临床上大量运用于肾病以及肾移植后肾功能检测的指标[7，8]。
2.3其他的Cystatins家族成员 半胱氨酸蛋白酶抑制剂B、M和SN均是一些分泌型蛋白，具有促进细胞衰老凋亡的活性，直接或间接地降解细胞外基质，导致肿瘤细胞的侵袭和转移， 可能参与多种肿瘤如头颈部鳞癌、乳腺癌、食管癌、肝细胞癌、肺癌等的生长、侵袭和转移过程.其作用机制仍有待进一步阐明[9，10]。先天性无虹膜是一种罕见的先天性遗传性疾病，由PAX6基因的单倍体缺陷引起，PAX6基因是眼睛发育的主要基因。该类患者的泪液中有多种蛋白质因子的表达高于正常人，其中包括半胱氨酸蛋白酶抑制剂S。这与无虹膜患者中央和外周角膜病理性血液和淋巴管的臨床发现一致，该种具有不同表达的蛋白质有可能是揭示无虹膜症病理生理学的关键分子[11]。, 百拇医药(唐彦慧)
关键词：半胱氨酸蛋白酶；半胱氨酸蛋白酶抑制剂；眼科
中图分类号：R363；S857.6 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.22.007
文章编号：1006-1959(2018)22-0020-03
Relationship between Cysteine Protease Inhibitor and Ophthalmic Diseases
TANG Yan-hui
, 百拇医药
(Department of Ophthalmology，Nanning First People's Hospital，Nanning 530022，Guangxi，China)
Abstract：Cysteine protease inhibitor is a natural protease inhibitor widely found in various tissues of human body，which is widely used in kidney disease， diabetes， heart disease， tumor and so on. However， there are few studies on ophthalmic diseases. This article reviews the research of this protein factor in ophthalmic diseases.
Key words：Cysteine protease；Cysteine protease inhibitor；Ophthalmology
, 百拇医药
半胱氨酸蛋白酶抑制剂(cysteine protease inhibitor)是一种广泛分布于动物、植物、原核微生物
体内的低分子量蛋白质，由于其参与机体多种生理病理机能代谢，所以近年来对其研究较为广泛，但是该因子在眼部的生理病理功能上的研究还非常少，多数处于早期的基础研究方面，本文将重点对其中的半胱氨酸蛋白酶抑制剂C(cystatin C)在眼部的基础和临床研究进行归纳总结。
1半胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族
半胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族是包含大量含有胱抑素结构域的蛋白质，存在于多种生物体中，包括人类。该超家族的因子能够可逆性地抑制半胱氨酸蛋白酶活性，它们与半胱氨酸蛋白酶结合形成紧密的分子化合物，通过与底物竞争结合到它们的活化区域，阻止组织不适宜的水解。根据氨基酸序列可分为三大家族：Stefins家族，Cystatins家族和kininogens家族3。stefins主要是细胞内蛋白质，Cystatins是细胞外的蛋白质，kininogens则是血管内蛋白质。它们的靶蛋白酶[例如木瓜蛋白酶(C1)家族，包括半胱氨酸组织蛋白酶]具有潜在高度破坏活性，该超家族的成员正是通过限制这些靶蛋白酶从而对正常生理过程进行微妙调节[1-3]。
, http://www.100md.com
2 Cystatins的结构与功能
2.1结构 Cystatins家族为分泌性蛋白，分布于体液中，由约120个氨基酸构成，分子量约13～14 KD，部分成员含糖基，C末端含有两个特征性的链内二硫键， N末端带有19～28个氨基酸的信号肤。这类分子包括人Cystatin C、D、S、SA、SN[4]。其中的Cystatin C的研究比较广泛而全面。
Cystatin C在Cystatins家族中含量最为丰富，是由122个氨基酸组成的小分子量、碱性非糖基化蛋白质，相对分子质量为13.3×10，等电点为9.3。在Cystatin C基因5'端1 KB序列中发现有2个“GC”盒(GGGCGG)和增强子核心样序列(GTGGAAGG)。由此可见，Cystatin C基因5'端序列与“看家基因”的启动子区具有相同的特性。故可将Cystatin C基因看作是“看家基因”，即此基因可在所有组织恒定持续地转录与表达。该管家基因无组织学特异性， 机体生成率稳定。广泛分布于所有有核细胞表面和各种体液中，如脑脊液、血液、尿液、唾液、泪液、精液、胸腹水等，是一种不受炎性反应、胆红素、溶血、高血脂等的影响，与性别、年龄、肌肉量无关的非急性时相蛋白[5]。
, 百拇医药
2.2 Cystatin C的功能 半胱氨酸蛋白酶主要存在于小动脉壁，是一种淀粉生成酶， 产生淀粉样物质。Cystatin C是重要的胞外胱氨酸蛋白酶抑制剂，其主要作用是通过调控细胞内外的蛋白水解酶的活性，而保护细胞免受蛋白酶水解。在一系列高血压引起的脑部、肾部疾病中，由于血压升高对引起动脉粥样硬化， Cystatin C和蛋白水解酶一起参与了血管损坏和炎症反应的过程，所以很多研究已经表明Cystatin C水平升高与多种类型的脑小血管病，如腔隙性梗死、脑微出血、脑白质疏松、阿尔兹海默病的发生及严重程度密切相关[6]。Cystatin C能自由地通过肾小球滤过膜并在近球小管完全代谢， 并且在新生儿机体内更敏感，已经在临床上大量运用于肾病以及肾移植后肾功能检测的指标[7，8]。
2.3其他的Cystatins家族成员 半胱氨酸蛋白酶抑制剂B、M和SN均是一些分泌型蛋白，具有促进细胞衰老凋亡的活性，直接或间接地降解细胞外基质，导致肿瘤细胞的侵袭和转移， 可能参与多种肿瘤如头颈部鳞癌、乳腺癌、食管癌、肝细胞癌、肺癌等的生长、侵袭和转移过程.其作用机制仍有待进一步阐明[9，10]。先天性无虹膜是一种罕见的先天性遗传性疾病，由PAX6基因的单倍体缺陷引起，PAX6基因是眼睛发育的主要基因。该类患者的泪液中有多种蛋白质因子的表达高于正常人，其中包括半胱氨酸蛋白酶抑制剂S。这与无虹膜患者中央和外周角膜病理性血液和淋巴管的臨床发现一致，该种具有不同表达的蛋白质有可能是揭示无虹膜症病理生理学的关键分子[11]。, 百拇医药(唐彦慧)