乙型肝炎病毒感染与结直肠腺瘤的相关性研究(3)
3讨论
乙型肝炎病毒感染在我国属于常见病及多发病，结直肠腺瘤属于上皮内瘤变是结直肠癌最常见的癌前病变，约占所有癌前疾病的85%。既往因乙型肝炎病毒为嗜肝病毒主要存在于肝脏中故与肝炎、肝硬化、肝细胞癌等疾病的相关性研究较多。虽然在胃夜，肠液中能检测到乙肝病毒且感染者结直肠癌的发病率较正常人升高[3，7]。但是与结直肠腺瘤的关系仍不详，近来有国外研究指出乙型肝炎病毒感染者结直肠腺瘤的发病率明显升高且好发于远端结肠，这可能是乙肝病毒感染者结直肠癌发病率升高的原因，但目前国内尚缺乏此类研究。
在本研究中，我们发现HBV感染组的腺瘤发病率较非HBV感染组高，但差异并无统计学意义(P>0.05)。进一步分组显示HBV-DNA阳性组结直肠腺瘤的发病率与非HBV感染组之间的差异有统计学意义(P<0.05)，这一结果与近期国外研究结论相符合[8]。通过分析两组人群的结直肠腺瘤的临床特征表明，HBV感染组人群较非感染者其腺瘤好发于远端结肠且易多发腺瘤性息肉。原因可以从以下两方面解释。首先，随着HBV致癌机制的研究深入，其中乙肝病毒X蛋白(HBx)在肝癌发生中的作用逐渐被证实，研究表明HBX具有降低p53肿瘤抑制蛋白在细胞DNA损伤修复反应中的作用[9]。而p53在结直肠腺瘤-癌进展途径中的作用早已得到证实[10]，这可能导致了乙型肝炎病毒感染人群腺瘤发病率的上升。另外一方面，随着肠道微生态学研究的兴起，乙型肝炎病毒患者肠道菌群的构成引起越来越多人的关注，来自我国上海的一项研究[11]表明HBV感染后早期慢性乙型肝炎患者与健康人群相比，粪肠球菌、肠杆菌科细菌明显增多的同时双歧杆菌和乳杆菌均显著下降，这种变化随着乙肝病毒的复制在慢性乙型肝炎和肝硬化患者中表现更加明显。而另一项HBV感染者肠道菌群变化的研究[7]观察到慢性乙型肝炎患者粪便HBV-DNA与肠球菌成正相关。这其中具体机制目前尚不清楚，但是双歧杆菌和乳杆菌水平降低，肠杆菌科和肠球菌的明显增加是真实存在的[12]。而近来实验显示肠道菌群的紊乱在结直肠腺瘤的发生中可能起重要作用，有资料表明在饮食，年龄等多种因素综合作用下肠道菌群发生紊乱，致病性细菌数量增多，肠道黏膜在慢性炎症持续作用下逐渐形成结直肠腺瘤。目前比较认可的致病菌包括：大肠埃希菌、产肠毒素脆弱拟杆菌、粪肠球菌等。大肠埃希菌是革兰阴性杆菌，可以产生一种名为Colibactin的毒素，通过损伤细胞DNA，激活损伤细胞内相关信号导致慢性有丝分裂、基因突变频率的增加，其中若抗原提呈细胞(antigenpressing cell，APC)基因突变可以导致结直肠腺瘤的发生。产肠毒素脆弱拟杆菌(Enterotoxigenic Bacteroides fragilis)通过试验发现其在APC(Min/+)小鼠模型中对结直肠腺瘤的形成有显著增加作用[13]。粪肠球菌(E. faecalis)可以作用于巨噬细胞进一步导致靶细胞中的双链DNA断裂引起结直肠肿瘤发病率增高。上述研究可以为HBV-DNA阳性感染者结直肠腺瘤发病率较正常人升高且好多发腺瘤提供支持，因为肠道菌群的紊乱发生在全部肠道各个部位中，并不仅仅发生于单一处。此次研究中感染组与非HBV感染组的腺瘤发病率差异无统计学意义可能是因为感染组中包含部分非活动性HBsAg携带者，这类患者体内乙肝病毒活动极少有关。
, 百拇医药
本研究为回顾性病历对照研究，存在总样本量较小，且不清楚部分患者初次确诊时间、HBeAg阴转时间、HBV-DNA随时间变化情况等不足。但是依据病史及HBV-DNA阳性结果表明这部分患者体内乙肝病毒不断复制是明确存在的。因此针对本研究结果进行前瞻性的大样本随访验证是必要的。在这些基础上我们得出结论对于慢性乙型肝炎患者或反复再活动者的腺瘤发病率较正常人群高，应给予不同的肠镜筛查策略，以便早期发现腺瘤性息肉及时予以摘除，切断腺瘤-癌进展途径，降低人群结直肠癌发病率。
參考文献：
[1]Schweitzer A，Horn J，Mikolajczyk RT，et al.Estimations of worldwide prevalence of chronic hepatitis B virus infection： a systematic review of data published between 1965 and 2013[J].Lancet，2015，386(10003)：1546-1555.
, 百拇医药
[2]段瑞波，刘立新.1992-2016年我国乙型肝炎病毒携带率变化特点的Meta分析[J].中华消化病与影像杂志(电子版)，2018(3)：116-126.
[3]Kamiza AB，Su FH，Wang WC，et al.Chronic hepatitis infection is associated with extrahepatic cancer development： a nationwide population-based study in Taiwan[J].BMC Cancer，2016，16(1)：861.
[4]Dumitrascu T，Pineau P.Is Hepatitis B Virus a Player in Pancreatic Cancer？[J].Chirurgia(Bucur)，2018，113(3)：344-352.
[5]Sundquist K，Sundquist J，Ji J.Risk of hepatocellular carcinoma and cancers at other sites among patients diagnosed with chronic hepatitis B virus infection in Sweden[J].J Med Virol，2014，86(1)：18-22., 百拇医药(钱熠辉 彭琼)
乙型肝炎病毒感染在我国属于常见病及多发病，结直肠腺瘤属于上皮内瘤变是结直肠癌最常见的癌前病变，约占所有癌前疾病的85%。既往因乙型肝炎病毒为嗜肝病毒主要存在于肝脏中故与肝炎、肝硬化、肝细胞癌等疾病的相关性研究较多。虽然在胃夜，肠液中能检测到乙肝病毒且感染者结直肠癌的发病率较正常人升高[3，7]。但是与结直肠腺瘤的关系仍不详，近来有国外研究指出乙型肝炎病毒感染者结直肠腺瘤的发病率明显升高且好发于远端结肠，这可能是乙肝病毒感染者结直肠癌发病率升高的原因，但目前国内尚缺乏此类研究。
在本研究中，我们发现HBV感染组的腺瘤发病率较非HBV感染组高，但差异并无统计学意义(P>0.05)。进一步分组显示HBV-DNA阳性组结直肠腺瘤的发病率与非HBV感染组之间的差异有统计学意义(P<0.05)，这一结果与近期国外研究结论相符合[8]。通过分析两组人群的结直肠腺瘤的临床特征表明，HBV感染组人群较非感染者其腺瘤好发于远端结肠且易多发腺瘤性息肉。原因可以从以下两方面解释。首先，随着HBV致癌机制的研究深入，其中乙肝病毒X蛋白(HBx)在肝癌发生中的作用逐渐被证实，研究表明HBX具有降低p53肿瘤抑制蛋白在细胞DNA损伤修复反应中的作用[9]。而p53在结直肠腺瘤-癌进展途径中的作用早已得到证实[10]，这可能导致了乙型肝炎病毒感染人群腺瘤发病率的上升。另外一方面，随着肠道微生态学研究的兴起，乙型肝炎病毒患者肠道菌群的构成引起越来越多人的关注，来自我国上海的一项研究[11]表明HBV感染后早期慢性乙型肝炎患者与健康人群相比，粪肠球菌、肠杆菌科细菌明显增多的同时双歧杆菌和乳杆菌均显著下降，这种变化随着乙肝病毒的复制在慢性乙型肝炎和肝硬化患者中表现更加明显。而另一项HBV感染者肠道菌群变化的研究[7]观察到慢性乙型肝炎患者粪便HBV-DNA与肠球菌成正相关。这其中具体机制目前尚不清楚，但是双歧杆菌和乳杆菌水平降低，肠杆菌科和肠球菌的明显增加是真实存在的[12]。而近来实验显示肠道菌群的紊乱在结直肠腺瘤的发生中可能起重要作用，有资料表明在饮食，年龄等多种因素综合作用下肠道菌群发生紊乱，致病性细菌数量增多，肠道黏膜在慢性炎症持续作用下逐渐形成结直肠腺瘤。目前比较认可的致病菌包括：大肠埃希菌、产肠毒素脆弱拟杆菌、粪肠球菌等。大肠埃希菌是革兰阴性杆菌，可以产生一种名为Colibactin的毒素，通过损伤细胞DNA，激活损伤细胞内相关信号导致慢性有丝分裂、基因突变频率的增加，其中若抗原提呈细胞(antigenpressing cell，APC)基因突变可以导致结直肠腺瘤的发生。产肠毒素脆弱拟杆菌(Enterotoxigenic Bacteroides fragilis)通过试验发现其在APC(Min/+)小鼠模型中对结直肠腺瘤的形成有显著增加作用[13]。粪肠球菌(E. faecalis)可以作用于巨噬细胞进一步导致靶细胞中的双链DNA断裂引起结直肠肿瘤发病率增高。上述研究可以为HBV-DNA阳性感染者结直肠腺瘤发病率较正常人升高且好多发腺瘤提供支持，因为肠道菌群的紊乱发生在全部肠道各个部位中，并不仅仅发生于单一处。此次研究中感染组与非HBV感染组的腺瘤发病率差异无统计学意义可能是因为感染组中包含部分非活动性HBsAg携带者，这类患者体内乙肝病毒活动极少有关。
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本研究为回顾性病历对照研究，存在总样本量较小，且不清楚部分患者初次确诊时间、HBeAg阴转时间、HBV-DNA随时间变化情况等不足。但是依据病史及HBV-DNA阳性结果表明这部分患者体内乙肝病毒不断复制是明确存在的。因此针对本研究结果进行前瞻性的大样本随访验证是必要的。在这些基础上我们得出结论对于慢性乙型肝炎患者或反复再活动者的腺瘤发病率较正常人群高，应给予不同的肠镜筛查策略，以便早期发现腺瘤性息肉及时予以摘除，切断腺瘤-癌进展途径，降低人群结直肠癌发病率。
參考文献：
[1]Schweitzer A，Horn J，Mikolajczyk RT，et al.Estimations of worldwide prevalence of chronic hepatitis B virus infection： a systematic review of data published between 1965 and 2013[J].Lancet，2015，386(10003)：1546-1555.
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[2]段瑞波，刘立新.1992-2016年我国乙型肝炎病毒携带率变化特点的Meta分析[J].中华消化病与影像杂志(电子版)，2018(3)：116-126.
[3]Kamiza AB，Su FH，Wang WC，et al.Chronic hepatitis infection is associated with extrahepatic cancer development： a nationwide population-based study in Taiwan[J].BMC Cancer，2016，16(1)：861.
[4]Dumitrascu T，Pineau P.Is Hepatitis B Virus a Player in Pancreatic Cancer？[J].Chirurgia(Bucur)，2018，113(3)：344-352.
[5]Sundquist K，Sundquist J，Ji J.Risk of hepatocellular carcinoma and cancers at other sites among patients diagnosed with chronic hepatitis B virus infection in Sweden[J].J Med Virol，2014，86(1)：18-22., 百拇医药(钱熠辉 彭琼)