p21活化激酶在乳腺癌中的作用研究(1)
摘要：乳腺癌是全球女性癌症患者中最常见的疾病，然而成功的治疗在临床上仍是一种挑战。近年来研究发现p21活化激酶家族成员与乳腺癌的发生发展有着密切的关系，因此，本文将对PAKs家族各成员与乳腺癌的关系进行简要综述。
关键词：p21活化激酶;乳腺癌;PAKs
中图分类号：R737.9 文獻标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.06.013
文章编号：1006-1959(2019)06-0035-03
Abstract：Breast cancer is the most common disease among female cancer patients worldwide today. However， treatment it successfully is still a clinical challenge. In recent years， it was found that p21 activated kinase family members are closely related to the occurrence and development of breast cancer. Therefore， this paper will briefly review the relationship between PAKs and breast cancer.
, 百拇医药
Key words：P21 activated kinase;Breast cancer;PAKs
乳腺癌(breast cancer)在全球女性中发病率逐年升高，其致死率在全球女性癌症中已跃居第2名[1]，每年大约有167万人被确诊，52万患者因此死亡[2]。生物学角度而言，乳腺癌主要分为雌激素受体阳性肿瘤、 ErbB2过表达肿瘤以及三阴性肿瘤三大类。目前临床上最有效的治疗方法包括外科手术、化疗药治疗、激素疗法或者根据肿瘤类型对上皮细胞生长因子受体进行靶向性治疗，由于雌激素受体阳性肿瘤在乳腺癌患者中占70%，因此，激素疗法是临床上治疗乳腺癌最常用的术后辅助治疗手段[3]。虽然早期诊断及治疗能够提高患者存活率，但是由于许多患者疏忽及消极治疗导致疾病进一步发展并恶性转移。因此，迫切需要探寻乳腺癌发生发展的分子机制，从而寻找合适的生物标志物对其进行靶向治疗。
p21活化激酶(PAKs)是小G蛋白家族成员Cdc42和Rac的重要的下游效应器，与人类相关的PAKs家族成员根据其结构同源性及功能分为两组，即GroupⅠ(PAK1、PAK2、PAK3)，GroupⅡ(PAK4、PAK5、PAK6)。GroupⅠ主要与Rho蛋白结合，而GroupⅡ主要作为Cdc42的效应蛋白[4]。迄今为止，已有40多种蛋白质分子被证实为PAKs家族的作用底物，对于其中大多数蛋白激酶而言，PAKs对其作用底物的磷酸化位点非常灵活。值得注意的是[5，6]，虽然GroupⅠ和GroupⅡPAKs在结构上存在差异，但是已知的磷酸化底物均能被 PAK1-6磷酸化，且它们对丝氨酸的结合能力比苏氨酸强，但不与酪氨酸结合。近年来，越来越多的研究发现PAKs家族成员与癌症的发生发展密切相关，本文将通过对PAKs家族 6个成员在乳腺癌发生中的影响作一综述。
, 百拇医药
1 GroupⅠ
PAK1是PAKs家族中首个发现的家族成员，基因定位于人类染色体11q13-q14区，编码60 kD蛋白质，是一个潜在的癌基因，主要分布于海马区及大脑皮层，被Rac活化后，通过激活MAPK信号通路和重塑细胞骨架，是乳腺癌的致癌基因[5]。Gonzalez N[7]等在研究乳腺癌对他莫昔芬的耐药性研究中，利用MCF7细胞构建了Rac1活性上调的细胞系MCF7：：C1199，然而PAK1是Rac1主要的下游效应因子，Rac1活性上调直接导致细胞中PAK1高表达，PAK1能够磷酸化雌激素受体(ER)N末端残基Ser305并促进乳腺上皮细胞的畸形生长，引发了乳腺癌细胞的激素依赖性以及对他莫昔芬耐药性表型。Zhan MN[8]等研究过程中了解到，miR-494在不同癌症中的表达及功能不尽相同，但是在绝大多数癌症中miR-494发挥这抗肿瘤作用，研究发现，miR-494与PAK1的表达呈负相关性，尤其是在癌症的发生发展过程中miR-494能够有效的抑制PAK1的表达及生物学功能。Dou Q[2]等通过研究光谱抗寄生虫药物伊维菌素证实，伊维菌素作用于PAK1的赖氨酸残基位点如：K11、 K29、 K39或者K148，从而下调PAK1的蛋白水平，降低Akt磷酸化水平从而阻断Akt/mTOR信号通途同时促进乳腺癌细胞内泛素化，最终抑制乳腺癌的发生发展。Rider L等[9]，Hammer A等[10，11]研究催乳素在乳腺癌中的作用机制时发现，体内催乳素活化酪氨酸激酶(JAK2)后进而磷酸化PAK1的153、201和285酪氨酸(Tyr)位点，被JAK2磷酸化的PAK1进一步磷酸化肌动蛋白结合蛋白(细丝蛋白A)丝氨酸(Ser)2151位点，并且促进黏着斑激酶(FAK)脱磷酸化最终导致乳腺癌细胞运动性和侵袭性增强最终导致癌细胞转移。由此，我们发现乳腺癌的发生发展与PAK1的表达及活化有着密切关系。, http://www.100md.com(满枋霖 葛俊宏 林晓月)
关键词：p21活化激酶;乳腺癌;PAKs
中图分类号：R737.9 文獻标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.06.013
文章编号：1006-1959(2019)06-0035-03
Abstract：Breast cancer is the most common disease among female cancer patients worldwide today. However， treatment it successfully is still a clinical challenge. In recent years， it was found that p21 activated kinase family members are closely related to the occurrence and development of breast cancer. Therefore， this paper will briefly review the relationship between PAKs and breast cancer.
, 百拇医药
Key words：P21 activated kinase;Breast cancer;PAKs
乳腺癌(breast cancer)在全球女性中发病率逐年升高，其致死率在全球女性癌症中已跃居第2名[1]，每年大约有167万人被确诊，52万患者因此死亡[2]。生物学角度而言，乳腺癌主要分为雌激素受体阳性肿瘤、 ErbB2过表达肿瘤以及三阴性肿瘤三大类。目前临床上最有效的治疗方法包括外科手术、化疗药治疗、激素疗法或者根据肿瘤类型对上皮细胞生长因子受体进行靶向性治疗，由于雌激素受体阳性肿瘤在乳腺癌患者中占70%，因此，激素疗法是临床上治疗乳腺癌最常用的术后辅助治疗手段[3]。虽然早期诊断及治疗能够提高患者存活率，但是由于许多患者疏忽及消极治疗导致疾病进一步发展并恶性转移。因此，迫切需要探寻乳腺癌发生发展的分子机制，从而寻找合适的生物标志物对其进行靶向治疗。
p21活化激酶(PAKs)是小G蛋白家族成员Cdc42和Rac的重要的下游效应器，与人类相关的PAKs家族成员根据其结构同源性及功能分为两组，即GroupⅠ(PAK1、PAK2、PAK3)，GroupⅡ(PAK4、PAK5、PAK6)。GroupⅠ主要与Rho蛋白结合，而GroupⅡ主要作为Cdc42的效应蛋白[4]。迄今为止，已有40多种蛋白质分子被证实为PAKs家族的作用底物，对于其中大多数蛋白激酶而言，PAKs对其作用底物的磷酸化位点非常灵活。值得注意的是[5，6]，虽然GroupⅠ和GroupⅡPAKs在结构上存在差异，但是已知的磷酸化底物均能被 PAK1-6磷酸化，且它们对丝氨酸的结合能力比苏氨酸强，但不与酪氨酸结合。近年来，越来越多的研究发现PAKs家族成员与癌症的发生发展密切相关，本文将通过对PAKs家族 6个成员在乳腺癌发生中的影响作一综述。
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1 GroupⅠ
PAK1是PAKs家族中首个发现的家族成员，基因定位于人类染色体11q13-q14区，编码60 kD蛋白质，是一个潜在的癌基因，主要分布于海马区及大脑皮层，被Rac活化后，通过激活MAPK信号通路和重塑细胞骨架，是乳腺癌的致癌基因[5]。Gonzalez N[7]等在研究乳腺癌对他莫昔芬的耐药性研究中，利用MCF7细胞构建了Rac1活性上调的细胞系MCF7：：C1199，然而PAK1是Rac1主要的下游效应因子，Rac1活性上调直接导致细胞中PAK1高表达，PAK1能够磷酸化雌激素受体(ER)N末端残基Ser305并促进乳腺上皮细胞的畸形生长，引发了乳腺癌细胞的激素依赖性以及对他莫昔芬耐药性表型。Zhan MN[8]等研究过程中了解到，miR-494在不同癌症中的表达及功能不尽相同，但是在绝大多数癌症中miR-494发挥这抗肿瘤作用，研究发现，miR-494与PAK1的表达呈负相关性，尤其是在癌症的发生发展过程中miR-494能够有效的抑制PAK1的表达及生物学功能。Dou Q[2]等通过研究光谱抗寄生虫药物伊维菌素证实，伊维菌素作用于PAK1的赖氨酸残基位点如：K11、 K29、 K39或者K148，从而下调PAK1的蛋白水平，降低Akt磷酸化水平从而阻断Akt/mTOR信号通途同时促进乳腺癌细胞内泛素化，最终抑制乳腺癌的发生发展。Rider L等[9]，Hammer A等[10，11]研究催乳素在乳腺癌中的作用机制时发现，体内催乳素活化酪氨酸激酶(JAK2)后进而磷酸化PAK1的153、201和285酪氨酸(Tyr)位点，被JAK2磷酸化的PAK1进一步磷酸化肌动蛋白结合蛋白(细丝蛋白A)丝氨酸(Ser)2151位点，并且促进黏着斑激酶(FAK)脱磷酸化最终导致乳腺癌细胞运动性和侵袭性增强最终导致癌细胞转移。由此，我们发现乳腺癌的发生发展与PAK1的表达及活化有着密切关系。, http://www.100md.com(满枋霖 葛俊宏 林晓月)