足细胞上皮间质转分化研究(1)
摘要：足细胞是肾小球滤过膜的重要组成部分，在维持肾小球正常滤过功能方面起着至关重要的作用。足细胞上皮间质转分化(EMT)是多种慢性肾脏疾病蛋白尿产生及疾病进展的重要病理机制。减轻足细胞EMT已经成为慢性肾脏疾病防治研究的热点。基于此，本文主要就足细胞的生理特点、EMT病理过程及相关信号通路作一综述。
关键词：足细胞;上皮间质转分化;信号通路;慢性肾脏病
中图分类号：R692 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.22.008
文章编号：1006-1959(2019)22-0021-03
Epithelial Transdifferentiation of Podocytes
CUI Fang-qiang
(Department of Nephrology，Beijing Traditional Chinese Medicine Hospital，Capital Medical University，Beijing 100010，China)
Abstract：Podocytes are an important component of glomerular filtration membrane and play a vital role in maintaining normal glomerular filtration function. Epithelial mesenchymal transition (EMT) of podocytes is an important pathological mechanism for proteinuria production and disease progression in a variety of chronic kidney diseases. Reducing podocyte EMT has become a hot spot in the prevention and treatment of chronic kidney disease. Based on this， this paper reviews the physiological characteristics of podocytes， pathological processes of EMT and related signaling pathways.
Key words：Podocytes;Epithelial-mesenchymal transition;Signaling pathway;Chronic kidney disease
肾小球滤过膜由内皮细胞、基底膜和足细胞组成，其中足细胞是最为重要的组成部分，在维持肾小球正常的滤过功能方面起着至关重要的作用[1]。足细胞是一种上皮细胞，具有独特的结构和功能[2，3]。当足细胞受到TGF-β、高糖、阿霉素等损伤性刺激后，会导致其向间充质细胞转化，启动足细胞EMT过程[4-6]。研究证实[7]，足细胞EMT是导致慢性肾脏疾病蛋白尿产生及疾病进展重要的病理机制。减轻足细胞EMT可以有效的延缓慢性肾脏病的进展，探讨足细胞EMT的病理过程及相关信号通路对于慢性肾脏病的防治显得至关重要。基于此，本文主要综述足细胞的生理功能、足细胞EMT病理过程及相关信号通路，旨在为临床防治慢性肾脏病提供参考。
1足细胞形态特点及生理功能
足细胞又称为肾小球上皮细胞，是一种终末分化期细胞，位于基底膜的外侧，是肾小球滤过膜的重要组成部分，其具有特殊的细胞形态及独特的生理功能。足细胞由细胞体、主突及足突组成，细胞体游离于基底膜外侧，并依靠足细胞足突与基底膜连接。足突是足细胞最为重要的功能结构，相邻足细胞足突在基底膜上交叉，中间形成直径约为40 nm的孔径，称为裂孔，裂孔上分布着裂孔隔膜[8，9]。裂孔隔膜是由足细胞裂孔隔膜相关蛋白如Nephrin、podocin、CD2-AP、P-cadherin等多种蛋白分子相互交叉组成的特殊拉链状结构，在维持肾小球正常滤过功能方面起着重要的作用。足细胞主要的生理功能是维持肾小球滤过膜的完整性，防止蛋白質分子漏出。足细胞还可以抵抗肾小球毛细血管腔内的流体静水压，维持肾小球毛细血管的正常的空间结构。此外足细胞合成并分泌肾小球基底膜的组成成分及其降解酶，以维持基底膜正常结构。Donblier S等[10]研究发现，DN早期即存在Nephrin表达异常及重新分布，后期肾小球Nephrin蛋白表达明显下调，并伴随着尿蛋白的增加。总之，足细胞特殊细胞形态的破坏及生理功能损伤会直接导致蛋白尿的产生及疾病的进展，是多种慢性肾脏疾病重要的病理机制。
2足细胞上皮间质转分化病理过程
上皮间质转分化是指极化的上皮细胞受到损伤性刺激后，逐渐失去其上皮细胞表型，而又获得间充质细胞表型的一个病理过程。足细胞作为一种肾小球上皮细胞，在受到TGF-β、高糖、阿霉素等损伤性刺激后同样会启动EMT的病理过程[4-6]。研究发现，体外培养的足细胞在受到TGF-β损伤性刺激后，首先会导致EMT调节因子snail和slug的表达上调，进而引起足细胞上皮样标志蛋白P-cadherin转变为N-cadherin蛋白，并伴随着α-SMA蛋白表达上调。足细胞EMT的病理过程主要表现为形态学及相关蛋白表达的异常。Jin J等[11]发现，足细胞EMT过程中首先会发生一系列形态学变化：生理情况下，足细胞是一种特殊的纺锤形形态;但足细胞EMT会导致细胞极性消失、细胞骨架重构以及细胞间连接破坏。上述改变最终会引起足细胞足突融合，裂孔隔膜消失，纺锤形的细胞形态破坏，转变为鹅卵石形状。另外，正常条件下足细胞会表达特定的功能蛋白，以维持其正常的结构和功能，而足细胞EMT时其功能蛋白nephrin、ZO-1 WT-1、synaptopodin等表达下调，desmin、FSP-1、MMP-9、fibronectin、collagenⅠ等蛋白表达上调[12，13]。足细胞EMT会引起肾小球正常的滤过功能破坏，导致蛋白尿的产生。损伤性刺激在诱导足细胞EMT后会进一步导致足细胞凋亡。Fuchshofer R等[14]发现局灶节段性肾小球硬化症中足细胞发生EMT，认为足细胞EMT在本病蛋白尿产生及疾病进展中起着至关重要的作用。Perysinaki GS等[15]研究证实狼疮性肾炎患者足细胞nephrin、podocine蛋白表达下调，足细胞α-SMA的表达上调，表明足细胞发生EMT，并且足细胞EMT是患者蛋白尿及肾功能恶化的重要病理机制。, 百拇医药(崔方强)
关键词：足细胞;上皮间质转分化;信号通路;慢性肾脏病
中图分类号：R692 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.22.008
文章编号：1006-1959(2019)22-0021-03
Epithelial Transdifferentiation of Podocytes
CUI Fang-qiang
(Department of Nephrology，Beijing Traditional Chinese Medicine Hospital，Capital Medical University，Beijing 100010，China)
Abstract：Podocytes are an important component of glomerular filtration membrane and play a vital role in maintaining normal glomerular filtration function. Epithelial mesenchymal transition (EMT) of podocytes is an important pathological mechanism for proteinuria production and disease progression in a variety of chronic kidney diseases. Reducing podocyte EMT has become a hot spot in the prevention and treatment of chronic kidney disease. Based on this， this paper reviews the physiological characteristics of podocytes， pathological processes of EMT and related signaling pathways.
Key words：Podocytes;Epithelial-mesenchymal transition;Signaling pathway;Chronic kidney disease
肾小球滤过膜由内皮细胞、基底膜和足细胞组成，其中足细胞是最为重要的组成部分，在维持肾小球正常的滤过功能方面起着至关重要的作用[1]。足细胞是一种上皮细胞，具有独特的结构和功能[2，3]。当足细胞受到TGF-β、高糖、阿霉素等损伤性刺激后，会导致其向间充质细胞转化，启动足细胞EMT过程[4-6]。研究证实[7]，足细胞EMT是导致慢性肾脏疾病蛋白尿产生及疾病进展重要的病理机制。减轻足细胞EMT可以有效的延缓慢性肾脏病的进展，探讨足细胞EMT的病理过程及相关信号通路对于慢性肾脏病的防治显得至关重要。基于此，本文主要综述足细胞的生理功能、足细胞EMT病理过程及相关信号通路，旨在为临床防治慢性肾脏病提供参考。
1足细胞形态特点及生理功能
足细胞又称为肾小球上皮细胞，是一种终末分化期细胞，位于基底膜的外侧，是肾小球滤过膜的重要组成部分，其具有特殊的细胞形态及独特的生理功能。足细胞由细胞体、主突及足突组成，细胞体游离于基底膜外侧，并依靠足细胞足突与基底膜连接。足突是足细胞最为重要的功能结构，相邻足细胞足突在基底膜上交叉，中间形成直径约为40 nm的孔径，称为裂孔，裂孔上分布着裂孔隔膜[8，9]。裂孔隔膜是由足细胞裂孔隔膜相关蛋白如Nephrin、podocin、CD2-AP、P-cadherin等多种蛋白分子相互交叉组成的特殊拉链状结构，在维持肾小球正常滤过功能方面起着重要的作用。足细胞主要的生理功能是维持肾小球滤过膜的完整性，防止蛋白質分子漏出。足细胞还可以抵抗肾小球毛细血管腔内的流体静水压，维持肾小球毛细血管的正常的空间结构。此外足细胞合成并分泌肾小球基底膜的组成成分及其降解酶，以维持基底膜正常结构。Donblier S等[10]研究发现，DN早期即存在Nephrin表达异常及重新分布，后期肾小球Nephrin蛋白表达明显下调，并伴随着尿蛋白的增加。总之，足细胞特殊细胞形态的破坏及生理功能损伤会直接导致蛋白尿的产生及疾病的进展，是多种慢性肾脏疾病重要的病理机制。
2足细胞上皮间质转分化病理过程
上皮间质转分化是指极化的上皮细胞受到损伤性刺激后，逐渐失去其上皮细胞表型，而又获得间充质细胞表型的一个病理过程。足细胞作为一种肾小球上皮细胞，在受到TGF-β、高糖、阿霉素等损伤性刺激后同样会启动EMT的病理过程[4-6]。研究发现，体外培养的足细胞在受到TGF-β损伤性刺激后，首先会导致EMT调节因子snail和slug的表达上调，进而引起足细胞上皮样标志蛋白P-cadherin转变为N-cadherin蛋白，并伴随着α-SMA蛋白表达上调。足细胞EMT的病理过程主要表现为形态学及相关蛋白表达的异常。Jin J等[11]发现，足细胞EMT过程中首先会发生一系列形态学变化：生理情况下，足细胞是一种特殊的纺锤形形态;但足细胞EMT会导致细胞极性消失、细胞骨架重构以及细胞间连接破坏。上述改变最终会引起足细胞足突融合，裂孔隔膜消失，纺锤形的细胞形态破坏，转变为鹅卵石形状。另外，正常条件下足细胞会表达特定的功能蛋白，以维持其正常的结构和功能，而足细胞EMT时其功能蛋白nephrin、ZO-1 WT-1、synaptopodin等表达下调，desmin、FSP-1、MMP-9、fibronectin、collagenⅠ等蛋白表达上调[12，13]。足细胞EMT会引起肾小球正常的滤过功能破坏，导致蛋白尿的产生。损伤性刺激在诱导足细胞EMT后会进一步导致足细胞凋亡。Fuchshofer R等[14]发现局灶节段性肾小球硬化症中足细胞发生EMT，认为足细胞EMT在本病蛋白尿产生及疾病进展中起着至关重要的作用。Perysinaki GS等[15]研究证实狼疮性肾炎患者足细胞nephrin、podocine蛋白表达下调，足细胞α-SMA的表达上调，表明足细胞发生EMT，并且足细胞EMT是患者蛋白尿及肾功能恶化的重要病理机制。, 百拇医药(崔方强)