天然植物中萜类药物的代谢动力学研究进展(2)
PM-1其转化率和芍药苷转化为PM-1的转化率相同，且PT-PM-1可在HPLC225nm处测到，所以可以用于替代测量芍药苷转化为PM-1的转化率。Hsiu等给大鼠口服芍药苷后发现其在血液中几乎测不到，只能测到其苷元并比较了不同动物和人类的肠菌代谢芍药苷的不同，除兔外大鼠和猪的粪便和其共温育均可发现其苷元代谢物。Kawata等将去羟栀子苷、栀子苷和人粪便共温育时发现两者可转变为新的含有氮物去羟栀子和栀子黄素，并采用LC-MS测定了其含量。在温育体系中还发现去羟栀子苷和栀子苷的苷元。苷元含量很高而两个含氮的化合物含量很低，在人混合肠道菌中的转化率高于入单个肠道菌的转化率。
3.1.2肝脏代谢研究 在肝脏发生的代谢主要是由肝微粒体完成，在体外的研究包括有肝细胞色素P-450体外温育法、肝细胞体外温育法、肝灌流等，Bun等研究发现紫杉醇可以在人肝微粒体酶中代谢为3种产物：6a羟化紫杉醇、3'—P—羟化紫杉醇和6a—3'—P—羟化紫杉醇，但其主要的代谢产物6a羟化紫杉醇在22人的微粒体中产生量相差很大，达16倍。阿霉素、栎精、抗真菌药可以抑制6a羟化紫杉醇生成。在体外的肝脏代谢药物的研究也不仅局限于微粒体酶，也有进行肝脏中其他酶代谢药物的研究，研究发现在体外谷胱甘肽转移酶也可参与青蒿素的代谢，将青蒿素与谷胱甘肽、NADPH、谷胱甘肽还原酶和谷胱甘肽转移酶其温育发现青蒿素有促进细胞质中NADPH氧化的作用并推测反应过程如下：(1)青蒿素菜和谷胱甘肽作用后产生氧化型谷胱甘肽；(2)氧化型谷胱甘肽在谷胱甘肽还原酶作用下变为还原型谷胱甘肽；(3)后者通过GSSG还原酶使NADPH耗损。认为细胞质中的谷胱甘肽转移酶可能参与了青蒿素等类似药物的代谢。近年也有研究肝微粒体亚型代谢药物。如青蒿素的主要是由CYP286亚型代谢，其次是由CYP3A4和CYP286代谢，最低的是CYP2A6。
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3.2体内代谢研究 因为在体外的研究和体内所发生的代谢过程存在一定的差距，所以在体外试验后一般都应进行体内代谢物的寻找以确认是否体外所发生的代谢在体内也同样发生。有人对青蒿素在内的抗疟药物在体内外的肝脏代谢清除率进行了比较。采用了大鼠和人的肝微粒体酶和基因重组型细胞色素P450对青蒿素体内的清除率和代谢其的肝微粒体酶亚型进行了研究。发现体外大鼠和人肝微粒对药物的代谢速率有非常显著的相关性。在体外试验中青蒿素属于清除速率中等的药物，而在体内试验中其属于高清除速率的药物。Chen等研究了胡薄荷酮在F344大鼠体内的代谢转化，发现其在体内代谢后产物很多，得到了14个代谢产物。并阐明其代谢过程主要有3条途径：(1)羟基化后产生了单羟基的胡薄荷酮，然后羟基又发生葡萄糖醛酸化(2)碳碳双键的断裂产生非对映异构的薄荷醇/异薄荷醇然后又发生羟基化和葡萄糖醛酸化(3)与谷胱甘肽发生作用生成非对映异构的8—(N—乙酰半胱氨酸—S—y1)薄荷醇/异薄荷醇。
4、吸收和生物利用度
, 百拇医药
药物的吸收过程于血管外给药时存在，血管外给药包括口服，吸入，皮下及肌肉注射，经皮给药，舌下给药，直肠给药，腹腔注射等。生物利用度则是药物吸收进入血循环的程度和速率，是药物吸收进入血液循环的相对量或吸收程度。Scha—fer等研究了不同种萜烯在体外经皮吸收后血药浓度，采用放射性元素标记各种成分后在体外用动物皮肤进行观察，在10min时所有萜烯类的血浆药物浓度达最高，没有任何一种药物有选择性吸收的现象，吸收的程度与皮肤面积有关。Chen等对比了大鼠口服和静脉注射d一柠檬烯200mg/kg后发现其口服生物利用度为43%，静脉注射的分布相半衰期为12.4min消除相半衰期为280min，口服分布相半衰期为34min，消除相半衰期为337min。Wang等对青蒿素进行了β和γ环糊精包合后与原药进行其口服生物利用度的对比。采用三个参数(AUC、Cmax、Tmax)，12名成年男性口服药物后进行对比研究。结果表明7环糊精包合物的90%AUC可信区间与单体青蒿素相比在1.51～2.04间，Cmax在1.73～2.93间，口环糊精包合物则在1.30～1.76和1.43～2.43间，与单体青蒿素相比2种包合物均有更好的生物利用度.张典瑞等将冬凌草甲素制成固相类脂纳米粒后研究其生物利用度和其在兔体内的药代动力学过程，发现在制成固相类脂纳米粒后冬凌草甲素在大鼠体内停留时间增长并有肝脾靶向作用，生物利用度提高。Kang Kw将紫杉醇和竹子提取物共同给大鼠口服后和单用紫杉醇进行生物利用度的比较发现共同服用后紫杉醇的生物利用度提高。可能的机制是竹子提取物抑制了肝脏中CYP3A4酶的表达。而Choi JS等在给大鼠服用柚皮苷后再服用紫杉醇和同时服用两种药物后紫杉醇的绝对生物利用度也显著提高。
5、小结和展望
综上所述，萜类体内过程的研究还比较少，也不是很深入和广泛。由于萜类在自然界分布广泛，挥发性的萜类静脉注射后快速消除，半衰期不超过1h，分布容积很大，清除率高，几乎不产生蓄积，而非挥发性的萜类根据其化学结构的不同，其体内过程不尽相同。
近年来，由于检测手段和分析手段的提高，对其代谢物的寻找和确定变得容易。萜类中的甙类较多，而中药大多为口服，所以在肠道中的代谢研究也相当重要，如人参皂苷、三七皂苷、芍药苷等，但大部分的研究只对其代谢物的结构进行了分析而对代谢物和活性及其毒性今后有待进一步进行研究。, 百拇医药(曹露晔 谢 黛 杜 敏)
3.1.2肝脏代谢研究 在肝脏发生的代谢主要是由肝微粒体完成，在体外的研究包括有肝细胞色素P-450体外温育法、肝细胞体外温育法、肝灌流等，Bun等研究发现紫杉醇可以在人肝微粒体酶中代谢为3种产物：6a羟化紫杉醇、3'—P—羟化紫杉醇和6a—3'—P—羟化紫杉醇，但其主要的代谢产物6a羟化紫杉醇在22人的微粒体中产生量相差很大，达16倍。阿霉素、栎精、抗真菌药可以抑制6a羟化紫杉醇生成。在体外的肝脏代谢药物的研究也不仅局限于微粒体酶，也有进行肝脏中其他酶代谢药物的研究，研究发现在体外谷胱甘肽转移酶也可参与青蒿素的代谢，将青蒿素与谷胱甘肽、NADPH、谷胱甘肽还原酶和谷胱甘肽转移酶其温育发现青蒿素有促进细胞质中NADPH氧化的作用并推测反应过程如下：(1)青蒿素菜和谷胱甘肽作用后产生氧化型谷胱甘肽；(2)氧化型谷胱甘肽在谷胱甘肽还原酶作用下变为还原型谷胱甘肽；(3)后者通过GSSG还原酶使NADPH耗损。认为细胞质中的谷胱甘肽转移酶可能参与了青蒿素等类似药物的代谢。近年也有研究肝微粒体亚型代谢药物。如青蒿素的主要是由CYP286亚型代谢，其次是由CYP3A4和CYP286代谢，最低的是CYP2A6。
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3.2体内代谢研究 因为在体外的研究和体内所发生的代谢过程存在一定的差距，所以在体外试验后一般都应进行体内代谢物的寻找以确认是否体外所发生的代谢在体内也同样发生。有人对青蒿素在内的抗疟药物在体内外的肝脏代谢清除率进行了比较。采用了大鼠和人的肝微粒体酶和基因重组型细胞色素P450对青蒿素体内的清除率和代谢其的肝微粒体酶亚型进行了研究。发现体外大鼠和人肝微粒对药物的代谢速率有非常显著的相关性。在体外试验中青蒿素属于清除速率中等的药物，而在体内试验中其属于高清除速率的药物。Chen等研究了胡薄荷酮在F344大鼠体内的代谢转化，发现其在体内代谢后产物很多，得到了14个代谢产物。并阐明其代谢过程主要有3条途径：(1)羟基化后产生了单羟基的胡薄荷酮，然后羟基又发生葡萄糖醛酸化(2)碳碳双键的断裂产生非对映异构的薄荷醇/异薄荷醇然后又发生羟基化和葡萄糖醛酸化(3)与谷胱甘肽发生作用生成非对映异构的8—(N—乙酰半胱氨酸—S—y1)薄荷醇/异薄荷醇。
4、吸收和生物利用度
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药物的吸收过程于血管外给药时存在，血管外给药包括口服，吸入，皮下及肌肉注射，经皮给药，舌下给药，直肠给药，腹腔注射等。生物利用度则是药物吸收进入血循环的程度和速率，是药物吸收进入血液循环的相对量或吸收程度。Scha—fer等研究了不同种萜烯在体外经皮吸收后血药浓度，采用放射性元素标记各种成分后在体外用动物皮肤进行观察，在10min时所有萜烯类的血浆药物浓度达最高，没有任何一种药物有选择性吸收的现象，吸收的程度与皮肤面积有关。Chen等对比了大鼠口服和静脉注射d一柠檬烯200mg/kg后发现其口服生物利用度为43%，静脉注射的分布相半衰期为12.4min消除相半衰期为280min，口服分布相半衰期为34min，消除相半衰期为337min。Wang等对青蒿素进行了β和γ环糊精包合后与原药进行其口服生物利用度的对比。采用三个参数(AUC、Cmax、Tmax)，12名成年男性口服药物后进行对比研究。结果表明7环糊精包合物的90%AUC可信区间与单体青蒿素相比在1.51～2.04间，Cmax在1.73～2.93间，口环糊精包合物则在1.30～1.76和1.43～2.43间，与单体青蒿素相比2种包合物均有更好的生物利用度.张典瑞等将冬凌草甲素制成固相类脂纳米粒后研究其生物利用度和其在兔体内的药代动力学过程，发现在制成固相类脂纳米粒后冬凌草甲素在大鼠体内停留时间增长并有肝脾靶向作用，生物利用度提高。Kang Kw将紫杉醇和竹子提取物共同给大鼠口服后和单用紫杉醇进行生物利用度的比较发现共同服用后紫杉醇的生物利用度提高。可能的机制是竹子提取物抑制了肝脏中CYP3A4酶的表达。而Choi JS等在给大鼠服用柚皮苷后再服用紫杉醇和同时服用两种药物后紫杉醇的绝对生物利用度也显著提高。
5、小结和展望
综上所述，萜类体内过程的研究还比较少，也不是很深入和广泛。由于萜类在自然界分布广泛，挥发性的萜类静脉注射后快速消除，半衰期不超过1h，分布容积很大，清除率高，几乎不产生蓄积，而非挥发性的萜类根据其化学结构的不同，其体内过程不尽相同。
近年来，由于检测手段和分析手段的提高，对其代谢物的寻找和确定变得容易。萜类中的甙类较多，而中药大多为口服，所以在肠道中的代谢研究也相当重要，如人参皂苷、三七皂苷、芍药苷等，但大部分的研究只对其代谢物的结构进行了分析而对代谢物和活性及其毒性今后有待进一步进行研究。, 百拇医药(曹露晔 谢 黛 杜 敏)