跌打生骨颗粒大鼠长期毒性试验
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摘 要：目的：观察跌打生骨颗粒长期重复给药对大鼠可能产生的蓄积性毒性和延迟性毒性反应。方法：跌打生骨颗粒以最大给药量作为高剂量(10.0 g颗粒/kg/d=16.75 g生药/kg/d，相当临床日剂量0.279 g生药/kg/d的60倍)，另设中剂量(5.0 g颗粒/kg/d=8.37 g生药/kg/d，相当临床日剂量的30倍)和低剂量(2.5 g颗粒/kg/d=4.18 g生药/kg/d，相当临床日剂量15倍)，给大鼠连续灌胃给药6个月，观察对大鼠可能产生的蓄积性毒性和延迟性毒性反应。结果：3个剂量组动物的体重增长、摄食情况正常，对大鼠血液学指标、血液生化指标和主要脏器系数无明显影响，主要器官病理组织学检查均未见异常。结论：跌打生骨颗粒对大鼠无明显蓄积性毒性和延迟性毒性反应。
关键词：跌打生骨颗粒；灌胃给药；血液学指标、血液生化指标；脏器系数
中图分类号：R965 文献标识码：A 文章编号：1007-2349(2011)04-0066-02
广西欢宝药业有限公司生产的跌打生骨颗粒，功能主治为活血祛瘀，消肿止痛，强筋健骨，用于骨折。临床用法用量为开水冲服，1次10 g颗粒，1日1次。本文报导其对大鼠长期毒性试验研究结果。
1 实验材料
1.1 受试药物 跌打生骨颗粒(上市药品)，国药准字Z20025338，批号20081101，每袋装10 g，性状为棕黄色至棕褐色颗粒，临床用法用量为开水冲服，1次1袋，1 d 1次(每g颗粒相当于生药1.675 g，临床日剂量为0.279 g生药/kg/d)，实验时用水将颗粒剂配成糊状物供大鼠灌胃。
1.2 实验动物 清洁级Wistar大鼠160只，180~210g，雌雄各半，由广西医科大学实验动物中心提供，生产许可证SCXK2003-0003，动物质量合格证0000925。
2 实验方法与结果[1]
2.1 一般情况与体重 实验用Wistar大鼠160只，随机分为4组，每组40只，雌雄各半。室温(27±2) ℃，湿度50%~70%，自然采光，每天定时通风换气。雌雄分开群养，每笼10只大鼠。灌胃给药(20 mL/kg)，每天1次，连续6个月，停药观察2周。给药及停药期间，跌打生骨颗粒高、中、低剂量组和空白对照组动物活动、摄食量及排泄等均未见异常，毛色光泽，动物生长良好，体重普遍增加。与对照组比较差异无统计学意义。表明，跌打生骨颗粒对大鼠摄食和体重增长无影响。[KG)]
试验过程中由于操作失误，造成少量动物死亡。经尸解证明误灌入肺，与药物中毒无关。
2.2 血液常规 给药3个月后，对照组和高剂量组各取10只动物，雌雄各半；给药6个月各组取20只，雌雄各半；和停药2 w将剩下动物分别禁食12 h后，取血，进行血液学指标测定。在给药3个月后的高剂量组、给药6个月后及停药14 d后的各剂量组大鼠各指标与对照组比较时，除了停药14 d的低剂量雄性动物粒细胞减少和高剂量雄性动物凝血酶原时间延长，达到显著性水平外，其余均无显著性差异(表1)。表明跌打生骨颗粒对大鼠血液学指标无影响。
2.3 血液生化 跌打生骨颗粒给药3个月后的高剂量组、给药6个月后及停药14 d后各剂量组大鼠各指标与对照组比较均无显著性差异(表2)。表明跌打生骨颗粒对大鼠血液生化学指标无影响。
2.4 脏器指数 给药3个月，对照组和高剂量组各取10只动物；给药6个月后，各取20只动物，雌雄各半；停药2 w将剩下动物分别禁食12 h后，取心、肝、脾、肺、肾、脑、肾上腺、睾丸、子宫、卵巢进行称量，计算脏器系数(=器官重量×100/体重)，给药3个月后的高剂量组、给药6个月后及停药14 d后的各剂量组大鼠的脏器指数与对照组比较无显著性差异(表3)。表明跌打生骨颗粒对大鼠主要脏器指数无影响。
2.5 病理学检查 给药3个月，对照组和高剂量组各取10只动物；给药6个月后，各取20只动物，雌雄各半；停药2 w将剩下动物分别禁食12 h后，取心、肝、脾、肺、肾、脑(大脑、小脑、脑干)、脊髓(颈、胸、腰段)、垂体、胸腺、食管、胃、小肠、大肠、肾上腺、附睾、睾丸、卵巢、子宫、膀胱、骨髓、肠系膜淋巴结等组织，先肉眼观察各脏器外观有无异常，再以10%的福尔马林将全部器官组织固定，进行病理组织学检查，检查结果部分动物出现间质性心肌炎、间质性肝炎、间质性肺炎、间质性肾炎，给药组及对照组均有出现，这些病变属于动物的常见病及多发病，可排除因药物毒性引起。
3 讨论
本实验采用大鼠最大给药量作为高剂量(相当临床日剂量的60倍)，低剂量相当于大鼠等效剂量[2]的2.4倍(相当临床日剂量的15倍)，每天灌胃给药跌打生骨颗粒1次，连续给药6个月。各组动物活动、摄食量及排泄等均未见异常，毛色光泽，动物生长良好，体重普遍增加；血液常规检查低剂量雄性动物粒细胞减少和高剂量雄性动物凝血酶原时间延长，与对照组比较有显著性差异，都是在大鼠的正常血常规值之内，且在过去的实验中这种现象也经常出现，因此可排除是由药物毒性所致。血液生化指标、主要脏器指数无显著改变；病理组织学检查虽然发现一些病变，但这些是动物的常见病及多发病，且给药组与对照组均有出现，可以排除药物毒性所致。提示跌打生骨颗粒灌胃给药对大鼠无明显蓄积性毒性和延迟性毒性作用。
参考文献： ......
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