益气活血方改善蒽环类化疗药物致慢性心肌损害症状的临床研究
摘要：目的通过临床观察益气活血方对患者治疗前后的临床症状及心电图、心肌酶等检查指标，评价益气活血方对蒽环类化疗药物致慢性心肌损害的临床疗效。方法选择43例确诊为恶性肿瘤、接受蒽环类药物化疗后出现慢性心肌损害且中医辨证分型为气阴两虚、瘀阻心脉的患者，随机分为2组：对照组21例，治疗组22例。对照组给盐酸曲美他嗪(万爽力)等药物治疗；治疗组在常规治疗的基础上，加用益气活血方汤剂口服，2组均3周为1疗程。观察治疗前后临床症状、心电图、心肌酶、心脏彩超等相关指标的变化。结果益气活血方加盐酸曲美他嗪等治疗可以改善蒽环类化疗药致慢性心肌损害患者心肌酯提高患者心功能。结论益气活血方加盐酸曲美他嗪等治疗可以改善蒽环类化疗药致慢性心肌损害症状。
关键词：恶性肿瘤；益气活血方；阿霉素；心脏毒性
中图分类号：R256.2文献标志码：B文章编号：1007-2349(2016)12-0051-02
蒽环类药物是临床上最常用的抗肿瘤药物之一，其具有抗肿瘤活性强、化疗指数高等优点，曾被认为是肿瘤化疗历史中具有里程碑意义的药物。然而近年来越来越多的研究发现蒽环类药物具有严重的心脏毒性，可引起肿瘤患者的心脏功能障碍，甚至是恶性心律失常，这些不良反应极大地限制了蒽环类药物在临床上的应用。因此如何预防蒽环类药物的心肌毒性就成为目前急需解决的问题[1]。
益气活血方由太子参、炙黄芪、麦冬、红景天、三七、瓜蒌、桑椹、炙远志组成，具有益气养阴，活血通络之功。本研究通过临床观察，以临床症状的改善和理化客观指标证实益气活血方治疗蒽环类化疗药物致慢性心肌损害的有效性，为中医药防治蒽环类化疗药物致慢性心肌损害提供可借鉴的方法。
1资料与方法
1.1一般资料所有病例均来自于云南省中医医院及云南省肿瘤医院收治的恶性肿瘤患者，入选病例共43例。均经病理检查明确诊断，全部患者心脏病史、心电图检查无明显异常，随机分为对照组21例，治疗组22例。采用随机、对照方法进行试验。2组一般资料比较差异无统计学意义，具有可比性见表 1。1.2方法
1.2.1对照组给盐酸曲美他嗪20 mg，每日3次，3周为1疗程，用1疗程。
1.2.2治疗组用益气活血方汤剂口服，头煎500 mL，煎煮30 min，取汁150 mL，2煎加水500 mL，煎煮15 min，取汁150 mL，2煎混合，分2次温服，每日1剂，3周为1疗程，观察1疗程。
1.3观察项目
1.3.1主要相关症状.参考国家技术监督局发布《中医临床诊疗术语证侯部分》：主症(心悸)，次症(胸闷/痛、喘促)，舌脉象，每周观察1次。
1.3.2心电图治疗前进行常规心电图检查：治疗结束后复查心电图，并记录心律失常发生情况。心肌酶：血清心肌酶水平，包括肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、乳酸脱氢酶(LDH)治疗前常规检查1次，治疗后复查1次。
心脏彩超：左室射血分数(LVEF)和左室短轴缩短率(LVFS)，治疗前检查1次，治疗后复查1次。
1.4统计方法所有数据采用SPSS17.0软件处理，计量资料用均数±标准差表示，两组间比较用均数t检验，计数资料用χ2检验。P≤0.05认为有统计学意义。
2结果
2.12组治疗前后证候积分分析见表2。
2.22组心肌酶治疗前后分析2组心肌酶经治疗前后比较，见表3。
2.32组心脏彩超指标治疗前后对比分析结果见表4。
3结论
本临床研究结果表明，益气活血方加盐酸曲美他嗪等常规治疗可以明显改善蒽环类化疗药致慢性心肌损害患者心悸、胸闷、胸痛、气喘等症状；可以明显提高患者心功能。治疗后，益气活血方组与常规治疗组对患者心肌酶、心脏彩超及心电图各项指标改善的差异不明显，安全性指标观察无异常。
4讨论
蒽环类化疗药引起心肌损伤的机制目前尚不明确，现在研究比较多的是自由基损伤学说[2～3]，学说认为蒽环类药在机体内引起心肌α肌动蛋白、肌浆球蛋白轻链2、肌钙蛋白、对碘氨基苯甲醚和肌酸激酶M等基团表达的选择性抑制，引起心肌病相关肌纤维的丧失；还可造成细胞内Ca2+的负荷过重，血管活性胺释放和心肌细胞β受体下调，最终导致细胞间质水肿和心肌细胞退行性变，影响心肌细胞的收缩功能，在β肾上腺素系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统的共同参与下，逐渐进展为充血性心力衰竭。
在长期的临床实践中观察到，由于蒽环类化疗药的毒副作用，人体正气受损，心气不足，阴血亏耗，心脉失于濡养故胸闷心悸、气短；气虚津液不布凝聚为痰，痰阻经脉，血滞为瘀，痰瘀互结，不通则痛故胸闷、胸痛。治疗上应以益气养阴，豁痰化瘀通络为法。益气活血方即为此而设。
益气活血方由太子参、炙黄芪、麦冬、红景天、三七、瓜蒌、桑椹、炙远志、炙甘草组成，系由《内外伤辨惑论》生脉散化裁而来。纵观全方太子参、炙黄芪补气和中，大补元气，共为君药。红景天滋补元气、健脾养心，可以增强人参、黄芪益气之功。麦冬、桑椹、炙远志滋阴补血，生津润肠；三者合用共奏益气养阴之效，是为臣药。瓜蒌、三七活血化痰，通络定痛，理气宽胸，是为佐药。稍加炙甘草补脾和胃，益气复脉，是为使药。全方谨守病机，共奏益气养阴，豁痰化瘀通络之功。
现代药理研究表明，益气活血方各单味药物主要成分都具有不同程度的心肌保护作用[4～5]。太子参中的人参皂甙不仅可以增强心肌收缩力，降低周围血管阻力及心肌耗氧量，可以消除氧自由基，抑制脂质过氧化反应而保护心肌。黄芪的主要成分黄芪皂甙可以改善小鼠心肌肌浆网钙泵活力，降低心肌组织结构的损伤，从而对心脏起保护作用；红景天可以通过清除氧自由基，抑制脂质过氧化改善大鼠心肌缺血及梗死的面积。麦冬、炙甘草与人参相配组成的生脉散具有抑制氧自由基生成及抗脂质作用，能保护心肌细胞免受脂质过氧化损伤。桑葚中的白藜芦醇成分也可以通过过氧化活性而对心肌细胞起到良好的保护作用。药理研究证明，瓜蒌注射液对于豚鼠离体心脏有扩冠作用。动物实验证实三七能明显增加冠状动脉血流量，减少心肌耗氧量。
本课题由于时间短、经费少、收集病例数较少，使结果具有一定的局限性，应在进一步的研究中增加样本例数，进行随机、更大样本的研究，以明确益气活血方对于蒽环类化疗药致慢性心肌损害气阴两虚瘀阻心脉型患者的疗效。
参考文献：
[1]李振.恶性肿瘤的化学治疗与免疫治疗[M].北京：人民卫生出版社，1990；73-81.
[2]Floyd JD，Nguyen DT，Lobins R L.Cardiotoxicity of cancer therapy[J].J Clin Oncol，2005，23(30)：7685-7696.
[3]李泳浩，孙长勇，王永胜.蒽环類药物心肌毒性机制研究及中医药防治进展[J].陕西中医，2012，33(8)：1098-1099.
[4]戴 金，毛 威，阮善明.阿霉素心脏毒性的中医防治[J].现代中西医结合杂志，2008，7(22)：3485-3486.
[5]邹文俊，李 忌，刘忠荣.黄芪注射液拮抗阿霉素心脏毒性作用的研究[J].中成药，2001，23(5)：348-350.
(收稿日期：2016-09-07), http://www.100md.com(刘颖 姜毅 徐岳)
关键词：恶性肿瘤；益气活血方；阿霉素；心脏毒性
中图分类号：R256.2文献标志码：B文章编号：1007-2349(2016)12-0051-02
蒽环类药物是临床上最常用的抗肿瘤药物之一，其具有抗肿瘤活性强、化疗指数高等优点，曾被认为是肿瘤化疗历史中具有里程碑意义的药物。然而近年来越来越多的研究发现蒽环类药物具有严重的心脏毒性，可引起肿瘤患者的心脏功能障碍，甚至是恶性心律失常，这些不良反应极大地限制了蒽环类药物在临床上的应用。因此如何预防蒽环类药物的心肌毒性就成为目前急需解决的问题[1]。
益气活血方由太子参、炙黄芪、麦冬、红景天、三七、瓜蒌、桑椹、炙远志组成，具有益气养阴，活血通络之功。本研究通过临床观察，以临床症状的改善和理化客观指标证实益气活血方治疗蒽环类化疗药物致慢性心肌损害的有效性，为中医药防治蒽环类化疗药物致慢性心肌损害提供可借鉴的方法。
1资料与方法
1.1一般资料所有病例均来自于云南省中医医院及云南省肿瘤医院收治的恶性肿瘤患者，入选病例共43例。均经病理检查明确诊断，全部患者心脏病史、心电图检查无明显异常，随机分为对照组21例，治疗组22例。采用随机、对照方法进行试验。2组一般资料比较差异无统计学意义，具有可比性见表 1。1.2方法
1.2.1对照组给盐酸曲美他嗪20 mg，每日3次，3周为1疗程，用1疗程。
1.2.2治疗组用益气活血方汤剂口服，头煎500 mL，煎煮30 min，取汁150 mL，2煎加水500 mL，煎煮15 min，取汁150 mL，2煎混合，分2次温服，每日1剂，3周为1疗程，观察1疗程。
1.3观察项目
1.3.1主要相关症状.参考国家技术监督局发布《中医临床诊疗术语证侯部分》：主症(心悸)，次症(胸闷/痛、喘促)，舌脉象，每周观察1次。
1.3.2心电图治疗前进行常规心电图检查：治疗结束后复查心电图，并记录心律失常发生情况。心肌酶：血清心肌酶水平，包括肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、乳酸脱氢酶(LDH)治疗前常规检查1次，治疗后复查1次。
心脏彩超：左室射血分数(LVEF)和左室短轴缩短率(LVFS)，治疗前检查1次，治疗后复查1次。
1.4统计方法所有数据采用SPSS17.0软件处理，计量资料用均数±标准差表示，两组间比较用均数t检验，计数资料用χ2检验。P≤0.05认为有统计学意义。
2结果
2.12组治疗前后证候积分分析见表2。
2.22组心肌酶治疗前后分析2组心肌酶经治疗前后比较，见表3。
2.32组心脏彩超指标治疗前后对比分析结果见表4。
3结论
本临床研究结果表明，益气活血方加盐酸曲美他嗪等常规治疗可以明显改善蒽环类化疗药致慢性心肌损害患者心悸、胸闷、胸痛、气喘等症状；可以明显提高患者心功能。治疗后，益气活血方组与常规治疗组对患者心肌酶、心脏彩超及心电图各项指标改善的差异不明显，安全性指标观察无异常。
4讨论
蒽环类化疗药引起心肌损伤的机制目前尚不明确，现在研究比较多的是自由基损伤学说[2～3]，学说认为蒽环类药在机体内引起心肌α肌动蛋白、肌浆球蛋白轻链2、肌钙蛋白、对碘氨基苯甲醚和肌酸激酶M等基团表达的选择性抑制，引起心肌病相关肌纤维的丧失；还可造成细胞内Ca2+的负荷过重，血管活性胺释放和心肌细胞β受体下调，最终导致细胞间质水肿和心肌细胞退行性变，影响心肌细胞的收缩功能，在β肾上腺素系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统的共同参与下，逐渐进展为充血性心力衰竭。
在长期的临床实践中观察到，由于蒽环类化疗药的毒副作用，人体正气受损，心气不足，阴血亏耗，心脉失于濡养故胸闷心悸、气短；气虚津液不布凝聚为痰，痰阻经脉，血滞为瘀，痰瘀互结，不通则痛故胸闷、胸痛。治疗上应以益气养阴，豁痰化瘀通络为法。益气活血方即为此而设。
益气活血方由太子参、炙黄芪、麦冬、红景天、三七、瓜蒌、桑椹、炙远志、炙甘草组成，系由《内外伤辨惑论》生脉散化裁而来。纵观全方太子参、炙黄芪补气和中，大补元气，共为君药。红景天滋补元气、健脾养心，可以增强人参、黄芪益气之功。麦冬、桑椹、炙远志滋阴补血，生津润肠；三者合用共奏益气养阴之效，是为臣药。瓜蒌、三七活血化痰，通络定痛，理气宽胸，是为佐药。稍加炙甘草补脾和胃，益气复脉，是为使药。全方谨守病机，共奏益气养阴，豁痰化瘀通络之功。
现代药理研究表明，益气活血方各单味药物主要成分都具有不同程度的心肌保护作用[4～5]。太子参中的人参皂甙不仅可以增强心肌收缩力，降低周围血管阻力及心肌耗氧量，可以消除氧自由基，抑制脂质过氧化反应而保护心肌。黄芪的主要成分黄芪皂甙可以改善小鼠心肌肌浆网钙泵活力，降低心肌组织结构的损伤，从而对心脏起保护作用；红景天可以通过清除氧自由基，抑制脂质过氧化改善大鼠心肌缺血及梗死的面积。麦冬、炙甘草与人参相配组成的生脉散具有抑制氧自由基生成及抗脂质作用，能保护心肌细胞免受脂质过氧化损伤。桑葚中的白藜芦醇成分也可以通过过氧化活性而对心肌细胞起到良好的保护作用。药理研究证明，瓜蒌注射液对于豚鼠离体心脏有扩冠作用。动物实验证实三七能明显增加冠状动脉血流量，减少心肌耗氧量。
本课题由于时间短、经费少、收集病例数较少，使结果具有一定的局限性，应在进一步的研究中增加样本例数，进行随机、更大样本的研究，以明确益气活血方对于蒽环类化疗药致慢性心肌损害气阴两虚瘀阻心脉型患者的疗效。
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[5]邹文俊，李 忌，刘忠荣.黄芪注射液拮抗阿霉素心脏毒性作用的研究[J].中成药，2001，23(5)：348-350.
(收稿日期：2016-09-07), http://www.100md.com(刘颖 姜毅 徐岳)