罗格列酮的心血管风险探讨
2010年2月20日,《纽约时报》曝光的一份“美国药品和食品管理局(FDA)内部文件”再次将跳出媒体关注3年的罗格列酮心血管安全性问题推到舆论的风口浪尖。FDA和国内外相关学术组织很快纷纷对此作出反应,称目前罗格列酮安全性问题尚无定论。
作为过氧化物酶体增殖物激活受体-γ激动剂,TZD可靶向治疗2型糖尿病相关的胰岛素抵抗。自20世纪80年代面世以来,目前上市的TZD有罗格列酮和吡格列酮。这两种药物由于良好的降糖效果而广泛应用于临床,但其心血管安全性却屡受质疑,尤以前者为甚。2010年7月,内分泌代谢以及药物安全风险管理顾问委员会联合公开会议上将公布有关罗格列酮治疗2型糖尿病的风险和获益的最新评估,希望能让这一风波尘埃落定。换个角度思考,正是质疑和反复验证让我们对每个事物的认识更加清晰和接近本质。
罗格列酮风波
2007年5月21日,美国心血管病专家Steven E. Nissen等在《新英格兰医学杂志》发表了对42个临床试验数据所进行的Meta分析结果,证实罗格列酮(文迪雅)显著增加糖尿病患者的心血管病发病和死亡风险。文章一经发表,使罗格列酮面临重重质疑甚至陷入“撤市风波”。同年8月,FDA发布了有关文迪雅的重要警告信息,包括强调针对某些患者群文迪雅可能引发或加重心力衰竭的“黑框警告”(FDA最严厉的警告形式),额外更新警告、警示和禁忌证。
, 百拇医药
2010年2月19日,《纽约时报》的相关报道,如同一枚重磅炸弹,使得罗格列酮的安全性问题又一次成为学术组织和媒体关注的焦点。该报透露,根据FDA内部文件,部分FDA官员要求将罗格列酮撤市。
对此,FDA立即回应称,FDA目前正在回顾已经完成的“罗格列酮心血管预后评价及糖尿病血糖调节研究(RECORD)研究”的原始数据,进行跟踪审计,并且回顾其他相关研究数据,以全面、客观地评价这一药物的心血管安全性。目前尚未决定是否对罗格列酮的既有建议做出修改,预计将于2010年7月完成分析并宣布最终决定,因此,建议目前正在应用文迪雅的患者不要自行停药。
为避免公众和患者产生不必要的恐慌,国内外相关学术组织也纷纷作出回应。其中,AHA/ACCF就发表了一份有关TZD类药物与心血管风险的科学声明,其目的主要是通过分析目前有关TZD和心血管风险的数据,为医疗工作者提供更为实际的帮助。
TZD与心脏病风险
, 百拇医药
AHA/ACCF的TZD与心血管风险的科学声明指出,关于罗格列酮对心血管预后的影响,大部分证据来源于对随机临床研究的Meta分析,而所涉及的随机临床研究主要用于评价罗格列酮对血糖控制的影响;另外一些数据则来自于一些观察性研究和非随机性临床试验,而且这些试验也并非针对药理学干预。
评价一个药物对发生率较高的临床结局的影响时,肯定性的结论应来自多中心、随机分组、控制性、前瞻性、以临床结局为终点的临床试验,或对多个以相同临床结局为终点的随机分组、控制性、前瞻性临床试验结果的Meta分析。而迄今仅有一项前瞻性随机临床研究专门评估了罗格列酮对心血管预后的影响,即RECORD研究。
RECORD研究比较了在2 220例2型糖尿病患者中使用罗格列酮联合其他抗糖尿病药物(二甲双胍或磺脲类)与在2 227例患者中使用二甲双胍联合1种磺脲类药物的心血管安全性。随访近5.5年后,该研究表明在心血管住院或死亡、全因死亡、脑卒中、MACE(主要心血管不良事件:心血管死亡、心肌梗死、脑卒中)等心血管终点上,罗格列酮与二甲双胍和磺脲类药物没有差别。
, http://www.100md.com
慢性心力衰竭是TZD类药物的一种已知效应,这项研究中罗格列酮组的充血性心力衰竭发生率显著高于对照组(HR=2.10,95%CI:1.35～3.27),另外罗格列酮组骨折的风险也较高(HR=1.57,95%CI:1.12～2.19)。但这项研究也有其局限性,由于药物治疗依从性、交叉治疗率较高、应用他汀和噻嗪类药物等原因,心血管事件的发生率要比预期低得多,并且这种偏倚有利于罗格列酮,从而影响了统计学效力。
Nissen及同事在此之后发表的其他十几项Meta分析,样本小、研究目的各异,结论也不一致,只能提示应对相关问题进行更深入的分析和研究。这种研究结果的不确定性,在2007年FDA公布的对该事件处理的中期结果中可见一斑:认定现有数据,提示治疗2型糖尿病的药物罗格列酮与增加某些心血管缺血性事件的风险相关(20票同意对3票否决),但尚可继续在美国市场销售(22票同意对1票否决)。鉴于目前这种状况,AHA/ACCF表示,现有证据足以让临床医生对罗格列酮的潜在不良反应高度关注。
, 百拇医药
对于TZD类的另一药物吡格列酮,AHA/ACCF发布的这项声明也进行了分析和阐述。一项大型临床研究PROactive试验评估了其心血管安全性问题。这项研究表明,吡格列酮显著降低了全因死亡、非致死性心肌梗死和脑卒中的联合发生率。其他围绕吡格列酮心血管安全性发表的Meta分析以及一些观察性研究,绝大多数表明应用该药不增加IHD发生风险。但文中指出,对于吡格列酮的心血管安全性还有待于进一步开展前瞻性随机对照研究来证实。
另外,对于罗格列酮和吡格列酮二者之间,文中也列举了大量的临床试验,但这些结果并不一致,也没有直接进行关于心血管危险方面的比较。因此,文中指出,目前所有数据还不足以支持吡格列酮要优于罗格列酮。
以事实为依据
最新的一项关于TZD类临床使用状况的美国调查结果表明,2003～2005年,格列酮类的临床应用呈稳定性增长;2005～2007年,罗格列酮每年临床使用率平均下降16%,而匹格列酮却年增长率为14%。在2007年度FDA发出警告期间,罗格列酮的临床使用更是急剧下滑。相较于2007年2月统计的每月42万人次处方量,在2008年5月时已降低至每月13万人次处方量。而匹格列酮的临床使用一直趋于稳定,调查进行的最后1年,其用量约占格列酮类处方量的77%。调查者认为,一些科学研究的发表、FDA的警告以及媒体的推波助澜,都使得罗格列酮的临床应用大幅下降。
, 百拇医药
事实上,自从2007年Nissen等发表Meta分析后,TZD就一直处于争议的漩涡中,在2009年的世界糖尿病联盟大会(IDF)上,也就此发起了热议。与会专家认为,对于适宜人群,应用罗格列酮还是获益良多。
丹麦的Henning Beck-Nielsen医生指出,如果患者年龄>60岁,或腰围>104 cm,或伴有蛋白尿以及使用β受体阻滞剂者都需慎用罗格列酮。对于骨折这一不良反应,女性风险远高于男性。但这些并不能抹杀罗格列酮与其他常用药物相同的降糖功效,BARI 2D试验就表明心肌梗死患者亦能从该药中获益。新西兰奥克兰大学的Ian Richard Reid 教授指出,对于用药患者快速骨丢失和骨折发生率的增加提示用药前应该对绝大多数患者的骨折风险进行评估。对这些患者只进行骨密度的检测是不够的,还需要考虑其他危险因素,比如年龄、体重、骨折史、吸烟以及家族史。
/专家连线/
中华医学会内分泌分会顾问 潘长玉教授
, http://www.100md.com
《纽约时报》的这篇报道缺乏证据支持,不具有说服力。而且FDA已经作出回应,FDA也发表声明称,至今并未收到罗格列酮心脏不良事件的相关报告。
对于患者来讲,这个报道会或多或少地影响他的想法,毕竟患者有选择用药的权利。但作为专业的临床医生,不应该受到证据不足报道的影响,我们要注意的是,在处方药物时严格遵循药物说明书。
中华医学会糖尿病分会前主任委员 杨文英教授
目前关于罗格列酮在2型糖尿病治疗中并没有新的数据和结论,对此FDA和中华医学会内分泌学会已经发表了声明,临床医生应认真权衡治疗的总体受益和评估每例患者可能有的风险之后再做出治疗决定。正在服用罗格列酮的患者不应自行停用治疗药物,因为换用其他治疗也可能有相应的不良反应。, http://www.100md.com(卢 芳 郑 力)
作为过氧化物酶体增殖物激活受体-γ激动剂,TZD可靶向治疗2型糖尿病相关的胰岛素抵抗。自20世纪80年代面世以来,目前上市的TZD有罗格列酮和吡格列酮。这两种药物由于良好的降糖效果而广泛应用于临床,但其心血管安全性却屡受质疑,尤以前者为甚。2010年7月,内分泌代谢以及药物安全风险管理顾问委员会联合公开会议上将公布有关罗格列酮治疗2型糖尿病的风险和获益的最新评估,希望能让这一风波尘埃落定。换个角度思考,正是质疑和反复验证让我们对每个事物的认识更加清晰和接近本质。
罗格列酮风波
2007年5月21日,美国心血管病专家Steven E. Nissen等在《新英格兰医学杂志》发表了对42个临床试验数据所进行的Meta分析结果,证实罗格列酮(文迪雅)显著增加糖尿病患者的心血管病发病和死亡风险。文章一经发表,使罗格列酮面临重重质疑甚至陷入“撤市风波”。同年8月,FDA发布了有关文迪雅的重要警告信息,包括强调针对某些患者群文迪雅可能引发或加重心力衰竭的“黑框警告”(FDA最严厉的警告形式),额外更新警告、警示和禁忌证。
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2010年2月19日,《纽约时报》的相关报道,如同一枚重磅炸弹,使得罗格列酮的安全性问题又一次成为学术组织和媒体关注的焦点。该报透露,根据FDA内部文件,部分FDA官员要求将罗格列酮撤市。
对此,FDA立即回应称,FDA目前正在回顾已经完成的“罗格列酮心血管预后评价及糖尿病血糖调节研究(RECORD)研究”的原始数据,进行跟踪审计,并且回顾其他相关研究数据,以全面、客观地评价这一药物的心血管安全性。目前尚未决定是否对罗格列酮的既有建议做出修改,预计将于2010年7月完成分析并宣布最终决定,因此,建议目前正在应用文迪雅的患者不要自行停药。
为避免公众和患者产生不必要的恐慌,国内外相关学术组织也纷纷作出回应。其中,AHA/ACCF就发表了一份有关TZD类药物与心血管风险的科学声明,其目的主要是通过分析目前有关TZD和心血管风险的数据,为医疗工作者提供更为实际的帮助。
TZD与心脏病风险
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AHA/ACCF的TZD与心血管风险的科学声明指出,关于罗格列酮对心血管预后的影响,大部分证据来源于对随机临床研究的Meta分析,而所涉及的随机临床研究主要用于评价罗格列酮对血糖控制的影响;另外一些数据则来自于一些观察性研究和非随机性临床试验,而且这些试验也并非针对药理学干预。
评价一个药物对发生率较高的临床结局的影响时,肯定性的结论应来自多中心、随机分组、控制性、前瞻性、以临床结局为终点的临床试验,或对多个以相同临床结局为终点的随机分组、控制性、前瞻性临床试验结果的Meta分析。而迄今仅有一项前瞻性随机临床研究专门评估了罗格列酮对心血管预后的影响,即RECORD研究。
RECORD研究比较了在2 220例2型糖尿病患者中使用罗格列酮联合其他抗糖尿病药物(二甲双胍或磺脲类)与在2 227例患者中使用二甲双胍联合1种磺脲类药物的心血管安全性。随访近5.5年后,该研究表明在心血管住院或死亡、全因死亡、脑卒中、MACE(主要心血管不良事件:心血管死亡、心肌梗死、脑卒中)等心血管终点上,罗格列酮与二甲双胍和磺脲类药物没有差别。
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慢性心力衰竭是TZD类药物的一种已知效应,这项研究中罗格列酮组的充血性心力衰竭发生率显著高于对照组(HR=2.10,95%CI:1.35～3.27),另外罗格列酮组骨折的风险也较高(HR=1.57,95%CI:1.12～2.19)。但这项研究也有其局限性,由于药物治疗依从性、交叉治疗率较高、应用他汀和噻嗪类药物等原因,心血管事件的发生率要比预期低得多,并且这种偏倚有利于罗格列酮,从而影响了统计学效力。
Nissen及同事在此之后发表的其他十几项Meta分析,样本小、研究目的各异,结论也不一致,只能提示应对相关问题进行更深入的分析和研究。这种研究结果的不确定性,在2007年FDA公布的对该事件处理的中期结果中可见一斑:认定现有数据,提示治疗2型糖尿病的药物罗格列酮与增加某些心血管缺血性事件的风险相关(20票同意对3票否决),但尚可继续在美国市场销售(22票同意对1票否决)。鉴于目前这种状况,AHA/ACCF表示,现有证据足以让临床医生对罗格列酮的潜在不良反应高度关注。
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对于TZD类的另一药物吡格列酮,AHA/ACCF发布的这项声明也进行了分析和阐述。一项大型临床研究PROactive试验评估了其心血管安全性问题。这项研究表明,吡格列酮显著降低了全因死亡、非致死性心肌梗死和脑卒中的联合发生率。其他围绕吡格列酮心血管安全性发表的Meta分析以及一些观察性研究,绝大多数表明应用该药不增加IHD发生风险。但文中指出,对于吡格列酮的心血管安全性还有待于进一步开展前瞻性随机对照研究来证实。
另外,对于罗格列酮和吡格列酮二者之间,文中也列举了大量的临床试验,但这些结果并不一致,也没有直接进行关于心血管危险方面的比较。因此,文中指出,目前所有数据还不足以支持吡格列酮要优于罗格列酮。
以事实为依据
最新的一项关于TZD类临床使用状况的美国调查结果表明,2003～2005年,格列酮类的临床应用呈稳定性增长;2005～2007年,罗格列酮每年临床使用率平均下降16%,而匹格列酮却年增长率为14%。在2007年度FDA发出警告期间,罗格列酮的临床使用更是急剧下滑。相较于2007年2月统计的每月42万人次处方量,在2008年5月时已降低至每月13万人次处方量。而匹格列酮的临床使用一直趋于稳定,调查进行的最后1年,其用量约占格列酮类处方量的77%。调查者认为,一些科学研究的发表、FDA的警告以及媒体的推波助澜,都使得罗格列酮的临床应用大幅下降。
, 百拇医药
事实上,自从2007年Nissen等发表Meta分析后,TZD就一直处于争议的漩涡中,在2009年的世界糖尿病联盟大会(IDF)上,也就此发起了热议。与会专家认为,对于适宜人群,应用罗格列酮还是获益良多。
丹麦的Henning Beck-Nielsen医生指出,如果患者年龄>60岁,或腰围>104 cm,或伴有蛋白尿以及使用β受体阻滞剂者都需慎用罗格列酮。对于骨折这一不良反应,女性风险远高于男性。但这些并不能抹杀罗格列酮与其他常用药物相同的降糖功效,BARI 2D试验就表明心肌梗死患者亦能从该药中获益。新西兰奥克兰大学的Ian Richard Reid 教授指出,对于用药患者快速骨丢失和骨折发生率的增加提示用药前应该对绝大多数患者的骨折风险进行评估。对这些患者只进行骨密度的检测是不够的,还需要考虑其他危险因素,比如年龄、体重、骨折史、吸烟以及家族史。
/专家连线/
中华医学会内分泌分会顾问 潘长玉教授
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《纽约时报》的这篇报道缺乏证据支持,不具有说服力。而且FDA已经作出回应,FDA也发表声明称,至今并未收到罗格列酮心脏不良事件的相关报告。
对于患者来讲,这个报道会或多或少地影响他的想法,毕竟患者有选择用药的权利。但作为专业的临床医生,不应该受到证据不足报道的影响,我们要注意的是,在处方药物时严格遵循药物说明书。
中华医学会糖尿病分会前主任委员 杨文英教授
目前关于罗格列酮在2型糖尿病治疗中并没有新的数据和结论,对此FDA和中华医学会内分泌学会已经发表了声明,临床医生应认真权衡治疗的总体受益和评估每例患者可能有的风险之后再做出治疗决定。正在服用罗格列酮的患者不应自行停用治疗药物,因为换用其他治疗也可能有相应的不良反应。, http://www.100md.com(卢 芳 郑 力)