抗结核药物的临床应用(上)
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自利福平问世以来的40余年间,抗结核药物开发与研制工作步履维艰,真正意义上的新药至今一个也没有上市,这也是造成结核病尤其是耐药结核病死灰复燃的重要原因。近年来,全球抗结核药物发展联盟(结核联盟,TB alliance)、美国结核病试验合作组织(TBTC)和绿灯委员会(GLC)的成立,全球各大制药公司的加盟,为研制新的抗结核药物提供了重要的平台。
抗结核药物分类
按作用效果与不良反应大小分类传统上,按作用效果与不良反应大小将抗结核药物分为二类,即一线和二线抗结核药物,异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和链霉素等因其疗效好、不良反应小归为一线抗结核药物,其余则归为二线抗结核药物。
按杀菌作用与抑菌作用分类Mitchison等根据抗结核药物作用分为杀菌药和抑菌药,异烟肼和利福平为全杀菌药物,而吡嗪酰胺和链霉素则为半杀菌药物,其余结核药物为抑菌药。
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按作用和功能分类有根据抗结核药物的作用和功能分为3类,即早期杀菌作用的药物如异烟肼,灭菌作用的药物如利福平,防止耐药性产生的药物如异烟肼和利福平等。
WHO的抗结核药物组分类法在耐药结核病的化学治疗中,WHO在原有传统分类的基础上主要根据疗效、使用经验和药物分类将抗结核药物分为5组,这种分组法对耐药结核病化学治疗方案的设计十分有用。详见表1。
抗结核药物的组成及其临床应用
参考WHO抗结核药物5组分类法,结合我国的实际情况将抗结核药物进行如下分类。
一线口服抗结核药物 主要有以下几类。
异烟肼(Isoniazid,H) 是用于治疗敏感结核分枝杆菌所致结核病的一种主要药物。其耐药性最不稳定,即便在耐药情况下仍能具有一定的抗结核作用,并可延缓或防止结核分枝杆菌对其他抗结核药物产生耐药性,尤其是低浓度耐药情况下,仍可以作为耐药结核病化疗的可选择药物,但不能作为核心药物对待。Katiyar等最近研究结果显示,高剂量异烟肼[16~20 mg/(kg·日)]治疗耐多药结核病取得了良好的效果,其作用机制可能为对异烟肼低度耐药菌往往对丙硫异烟胺或乙硫异烟胺也耐药,而对异烟肼高度耐药菌却对丙硫异烟胺或乙硫异烟胺敏感,当高剂量异烟肼杀死低度耐药菌后,高度耐药菌也被丙硫异烟胺或乙硫异烟胺所杀灭。
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吡嗪酰胺(Pyrazinamide,Z) 本品在体外抗结核活性很弱且受pH影响很大,酸性环境(pH≤5.6)增强其抗菌作用。本品在胞内的杀菌活性可因氟喹诺酮类药物的应用而得到加强,如果患者仅使用过标准的初、复治化疗方案,也就是说吡嗪酰胺的使用总疗程在4～5个月的话,仍然有用于耐药结核病的治疗价值。基于大多数耐多药结核病患者伴有肺部慢性炎症,吡嗪酰胺在炎症的酸性环境中可充分发挥作用的原理,推荐吡嗪酰胺在耐药结核病的治疗中全程使用。
乙胺丁醇(Ethambutol,E) 本品对结核分枝杆菌细胞壁的破壁作用有效地促进了其他药物进入细菌体内的速度,提升了胞内药物浓度,与其他一线抗结核药物有协同作用,即便是低浓度耐药,仍然可以选用。迄今未发现本品与其他抗结核药物有交叉耐药性。本品不宜用于<13岁小儿。
利福平(Rifampicin,R) 本品为脂溶性,故易进入细胞内杀灭其中的敏感细菌,对革兰阳性、阴性菌和结核分枝杆菌等均有抗菌活性。本品单独用于治疗结核病时可能迅速产生细菌耐药性,故必须与其他抗结核药合用。利福平耐药后的稳定性较强,且利福平药敏试验结果可靠性较高,因此,药敏试验结果若显示对利福平耐药则不宜考虑再用。
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利福喷汀(Rft)和利福布汀(Rfb) Rft是长效利福霉素,其血浆半衰期达14～18小时,口服600 mg、900 mg和1 200 mg后Cmax值分别为12.2 μg/ml、14.6 μg/ml和18.6 μg/ml,AUC值分别为296 μg/(小时·ml)、410 μg/(小时·ml)和477 μg/(小时·ml),RPE的抗生素后效应(PAE)最长达104小时。因此,适合用于结核病的间歇治疗。Rfb对耐RFP结核分枝杆菌菌株有一定的抗菌活性,对NTM具有较强的抗菌作用。我国“十五攻关项目”研究结果显示,Rfb治疗耐多药肺结核取得了明显的疗效,患者耐受性和安全性较好。Rfb的最大优点是对肝脏细胞色素P 450-3A系统的诱导作用最弱,当HIV相关性结核病同时需要抗逆转录病毒治疗时,使用Rfb较Rfb具有很大的优越性。
注射用抗结核药物 主要有以下几类。
链霉素(Streptomycin,S) 耐药稳定性强,耐药后一般不考虑再用,但此时如果联合使用异烟肼或对氨水杨酸,结核分枝杆菌耐链霉素的稳定性可受到一定程度的影响,耐药性减弱。如果患者从未使用过注射用抗结核药物或对链霉素仍然敏感的话,建议首选链霉素。因为在注射用抗结核药物中,链霉素的抗结核活性是最强的。本品与丁胺卡那霉素和卷曲霉素具单向交叉耐药性,对丁胺卡那霉素或卷曲霉素耐药时使用链霉素无效。
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卡那霉素(Km)和阿米卡星(Am) 为氨基糖苷类药物,通过破坏核糖体的功能而抑制结核分枝杆菌蛋白质合成,为杀菌药,对耐链霉素的结核菌仍然敏感。两者具完全交叉耐药性,但Amk对结核分枝杆菌的杀菌活性更强,而毒副反应低于前者,价格上两者并无大的差异。因此,在耐药结核病化疗中提倡首选阿米卡星。
卷曲霉素(Cm) 为环多肽类药物,其化学结构不同于氨基糖苷类,但抗菌机制类似,多肽的作用是抑制肽基—tRNA的转移和蛋白合成,为杀菌药,与氨基糖苷类没有交叉耐药性,对耐链霉素、卡那霉素或丁胺卡那霉素的结核分枝杆菌仍然敏感或部分敏感,是治疗耐药结核病的重要药物之一。但应注意其肾毒性和耳毒性以及电解质紊乱等。
氟喹诺酮类药物主要有以下几类。
莫西沙星(Moxifloxacin,Mfx)、左氧氟沙星(Levofloxacin,Lfx)和氧氟沙星(Ofloxacin,Ofx) 其作用机制为抑制结核分枝杆菌DNA旋转酶(拓扑异构酶)的A亚单位,该酶是细菌DNA复制的基础,为杀菌药。国内外多项研究结果已经肯定了氟喹诺酮类药物的抗结核作用,而且在巨噬细胞中与吡嗪酰胺有协同作用。在耐药结核病的化疗中,首推氧氟沙星、左氧氟沙星和莫西沙星,其抗结核作用强弱依次为:莫西沙星>左氧氟沙星>氧氟沙星。加替沙星可获得与莫西沙星相似的效果,但由于加替沙星对糖代谢影响较大,已将其从常规抗结核药物中除去。
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近年来由于氟喹诺酮类药物的滥用,结核分枝杆菌对氟喹诺酮类药物的耐药程度越来越严重,明显影响了氟喹诺酮类药物的治疗效果,应引起重视。近期的国内外研究结果提示高代氟喹诺酮类药物对低代氟喹诺酮类药物耐药菌仍有一定的抗菌活性,因此在怀疑或药敏试验证实低代氟喹诺酮类药物耐药时,仍可考虑使用高代氟喹诺酮类药物,但此时不应将其视为耐药结核病化疗中的核心药物。
应用该类药物需注意 ①妊娠妇女禁用,<18岁青少年、儿童不宜应用本品。②有精神病史者、癫痫病史者慎用或禁用。③应用此品时,注意不与含铝、镁、铁、锌制剂同服,防止干扰喹诺酮吸收。亦不可与茶碱、咖啡因同服,预防茶碱中毒。④禁用于对任何喹诺酮药品过敏者,此类药物可引起过敏性休克、喉头水肿等严重过敏反应。⑤服用Ia类(如奎尼定、普鲁卡因酰胺)或III类(如胺碘酮和甲磺胺心定)抗心律失常药的患者不应使用此类药物。⑥QT间期延长者禁用莫西沙星和左氧氟沙星。⑦禁止非甾体消炎镇痛药(阿司匹林、丁苯羟酸、双氯芬酸)与喹诺酮并用,防止加剧中枢神经系统毒性反应和诱发癫痫发作。
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口服抑菌二线抗结核药物主要有以下几类。
乙硫异烟胺(Ethionamide,Eto)和丙硫异烟胺(Protionamid,Pto) 均属碳硫胺类药物,为异烟酸的衍生物,其作用机制还未完全明确,能抑制结核分枝杆菌分枝菌酸合成。两者药效相似,具有完全性交叉耐药性,可视为同一个药物,但不良反应以乙硫异烟胺略多。它们与氨硫脲部分交叉耐药。我国仅生产丙硫异烟胺。丙硫异烟胺在耐多药结核病化疗方案中常为一个基本的组成部分。
需要注意的是,丙硫异烟胺(或乙硫异烟胺)与异烟肼有部分的交叉耐药性,但有人将其与高剂量异烟肼联合使用治疗耐多药结核病取得了良好的效果,且不良反应较轻。丙硫异烟胺(或乙硫异烟胺)一旦耐药则不易恢复敏感性,停药后亦是如此。, 百拇医药(唐神结)