对《中国慢性乙型肝炎防治指南》(2015版)
在本刊2016第2期中，桂林市第三人民医院(桂林市传染病医院)程书权对《中国慢性乙型肝炎防治指南》(2015版)推荐意见1～4进行了较为详细和相对通俗的分析，并对推荐等级进行了说明。读者阅读后希望程教授能够对该指南中其他的推荐意见也进行讲解，旨在对该版指南有更详尽和深入的了解，本刊15～17期“指南·共识”栏目将连续刊登程教授对《中国慢性乙型肝炎防治指南》(2015版)的解读。【与乙肝e抗原(HBeAg)阳性的慢性乙型肝炎相关的推荐意见与分析】推荐意见5的内容与分析
推荐意见5对初治患者优先推荐选用恩替卡韦(ETV)、替诺福韦酯(TDF)或Peg IFN(A1)。对于已经开始服用拉米夫定(LAM)、替比夫定(LdT)或阿德福韦酯(ADV)治疗的患者，建议在抗病毒治疗过程中按照“路线图”概念指导用药以提高疗效并降低耐药的发生(A1)。
理解与分析
口服核苷(酸)类药物(NAs)的抗病毒作用强度及耐药性目前问世的NAs对乙型肝炎病毒(HBV)的抑制作用强度依次为TDFI>ETV>LdT>LAM>ADV。
严格说来，无论是抗病毒药物还是抗生素类药物，应用过程中发生病原体耐受在所难免，尤其是HBV感染这样需要长期甚至终生用药的疾病，耐药性的发生始终是病情恶化的元凶。对于NAs的耐药性，最易于耐药的为LAM、LdT及ADV。其中，ADV是三者发生耐药后最好的补救或替代品种；TDF价格最贵，可作为其余NAs耐药或治疗失败、不能耐受者的替代药物。
慢性乙型肝炎患者应用NAs治疗过程中的“路线图”见图1。
推荐意见6的内容与分析
推荐意见6建议NAs治疗总疗程至少4年，在达到HBV-DNA低于检测下限、丙氨酸氨基转移酶(ALT)复常、HBeAg血清学转换后，再巩固治疗至少3年(每隔6个月复查1次)仍保持不变者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发(B1)。
理解与分析我国的HBV感染者与西方有明显差别，半数以上为母婴垂直传播，而感染年龄越早，HBV自发清除越难，越容易免疫耐受，演化为慢性感染的概率越高。对于幼龄感染HBV者，有约90%会慢性化，仅有约10%可自发清除病毒；.而对于成人感染HBV者则仅有约5%会慢性化。
慢性乙型肝炎的抗病毒治疗为何需要如此长程？抗HBV治疗不同于抗生素治疗细菌性疾病，因为一般细菌感染的致病菌只是在体液、组织间隙即细胞之外生长和繁殖，除非特殊细菌或机体免疫力低下的严重感染，罕见细胞内生长，而HBV则不一样。HBV为一种嗜肝病毒，主要在肝细胞内复制，尤其在肝细胞核内，有一种HBV的复制模板(cccDNA)，就像印刷书籍的铅字一样，以这种模板为样本，HBV在一系列酶的作用下先形成RNA，再通过互补作用形成HBV-DNA，装配成为完整的病毒颗粒从肝细胞释放出来，进入血液。通过血液循环感染新的肝细胞。目前治疗慢性乙肝应用的两类主要药物干扰素(IFN)和NAs，虽然效果和机制不同，但都是首先抑制血液中的HBV-DNA，然后才是器官内的病毒，而作为HBV-DNA复制模板的cccDNA存在于肝细胞核内，“潜伏”得非常深，目前问世的药物对此还无能为力，只能通过机体免疫功能和抵抗能力，逐步消耗外周血液中的HBV，最终完成病毒清除。据国外学者运用数学模型理论计算，欲完全耗竭患者肝细胞内cccDNA，大约需要14.5年左右的时间，这就是慢性乙型肝炎患者的抗HBV治疗需要长期用药的原因。
另外，目前还缺乏稳定、可靠、敏感的cccDNA检测试剂盒问世，因而尚无法确定与甄别治疗有效后哪些患者体内的cccDNA下降得快，哪些药物对cccDNA效果更好。
国内外大量的研究证实，即使达到本条推荐意见的停药标准，停药后依然有>1/3的患者可能复发，需要重新治疗。因此，国外指南建议HBV感染者的抗病毒治疗用药应该终生，而国内限于经济条件没有这样的要求。
抗HBV治疗要力求“摘金夺银”目前国内外的指南均有了慢性乙型肝炎的临床治愈标准，慢性乙型肝炎虽然不像丙肝病毒(HCV)感染那样能“彻底治愈”，但也是人类有史以来慢性乙型肝炎治疗学上的一个划时代进步。我国指南依据病毒清除、肝功能恢复与稳定、HBeAg/抗-HBe和乙肝表面抗原(HBsAg)/抗-HBs血清转换、肝脏病理学情况等指标，分别给出了基本终点、满意终点、理想终点3个治疗效果评价概念，相对于体育比赛的铜牌、银牌和金牌，这3种情况分别对应停药后复发的可能性大小，得到金牌停药复发的可能性非常小，铜牌就相对较大。
推荐意见7的内容与分析
推荐意见7IFN和聚已二醇干扰素(Peg IFN)的推荐疗程为1年，但治疗早期应答可帮助预测疗效。对于基因型B型和c型患者，若经过12周PegIFN治疗，HBsAg定量仍>20000IU/mL，建议停止治疗(阴性预测值92%～98%)。无论哪种基因型，若经过24周治疗，HBsAg定量仍>20000IU/mL，建议停止治疗(B1)。
理解与分析该条推荐意见主要是讲IFN对HBV不同基因型慢性乙型肝炎患者的治疗建议。对于基层医师而言，应了解IFN与NAs抗病毒治疗作用的优劣性、影响IFN抗病毒疗效的因素及治疗中常见的不良反应、不同基因型慢性乙型肝炎的临床特点。
IFN和NAs的优缺点比较见表1。
HBV不同基因类型与疗效的关系我国慢性乙型肝炎患者主要的HBV基因类型及特征，见表2。
影响IFN抗病毒作用的宿主因素①性别：女性疗效较好，尤其青春期至中年以下的女性，性激素水平较高者。②病程短者疗效较好，如急性肝炎者。⑧炎症程度较明显者效果较好。④ALT水平增高明显者较好。⑤非母婴传播者较好。⑥既往未用过抗HBV药物者较好。⑦肝硬化、脂肪肝、高血清铁和高血铁蛋白患者对a～IFN治疗多是无应答或部分应答。⑧慢性肝炎重度、重型肝炎或肝硬化失代偿期的患者不宜应用干扰素治疗。
注意IFN的不良反应IFN的毒副反应与其应用剂量有密切的关系，即IFN的治疗量与中毒量接近，如果患者可以耐受，剂量越大效果越好，但其不良反应亦相应加大。临床最常见的不良反应：发热，流感样症候群，胃肠道症状，脱发，神经精神症状(如抑郁、焦虑、自杀倾向，尤其是女性)，皮疹，诱发自身免疫功能紊乱，间质性肺炎，内分泌失调如诱发甲亢或甲减、血糖升高，对血象的影响如白、红细胞下降或减少等。多数症状轻微或呈一过性，不需要处理。少数需要对症治疗，仅仅个别敏感者需要减量或停药。, http://www.100md.com
推荐意见5对初治患者优先推荐选用恩替卡韦(ETV)、替诺福韦酯(TDF)或Peg IFN(A1)。对于已经开始服用拉米夫定(LAM)、替比夫定(LdT)或阿德福韦酯(ADV)治疗的患者，建议在抗病毒治疗过程中按照“路线图”概念指导用药以提高疗效并降低耐药的发生(A1)。
理解与分析
口服核苷(酸)类药物(NAs)的抗病毒作用强度及耐药性目前问世的NAs对乙型肝炎病毒(HBV)的抑制作用强度依次为TDFI>ETV>LdT>LAM>ADV。
严格说来，无论是抗病毒药物还是抗生素类药物，应用过程中发生病原体耐受在所难免，尤其是HBV感染这样需要长期甚至终生用药的疾病，耐药性的发生始终是病情恶化的元凶。对于NAs的耐药性，最易于耐药的为LAM、LdT及ADV。其中，ADV是三者发生耐药后最好的补救或替代品种；TDF价格最贵，可作为其余NAs耐药或治疗失败、不能耐受者的替代药物。
慢性乙型肝炎患者应用NAs治疗过程中的“路线图”见图1。
推荐意见6的内容与分析
推荐意见6建议NAs治疗总疗程至少4年，在达到HBV-DNA低于检测下限、丙氨酸氨基转移酶(ALT)复常、HBeAg血清学转换后，再巩固治疗至少3年(每隔6个月复查1次)仍保持不变者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发(B1)。
理解与分析我国的HBV感染者与西方有明显差别，半数以上为母婴垂直传播，而感染年龄越早，HBV自发清除越难，越容易免疫耐受，演化为慢性感染的概率越高。对于幼龄感染HBV者，有约90%会慢性化，仅有约10%可自发清除病毒；.而对于成人感染HBV者则仅有约5%会慢性化。
慢性乙型肝炎的抗病毒治疗为何需要如此长程？抗HBV治疗不同于抗生素治疗细菌性疾病，因为一般细菌感染的致病菌只是在体液、组织间隙即细胞之外生长和繁殖，除非特殊细菌或机体免疫力低下的严重感染，罕见细胞内生长，而HBV则不一样。HBV为一种嗜肝病毒，主要在肝细胞内复制，尤其在肝细胞核内，有一种HBV的复制模板(cccDNA)，就像印刷书籍的铅字一样，以这种模板为样本，HBV在一系列酶的作用下先形成RNA，再通过互补作用形成HBV-DNA，装配成为完整的病毒颗粒从肝细胞释放出来，进入血液。通过血液循环感染新的肝细胞。目前治疗慢性乙肝应用的两类主要药物干扰素(IFN)和NAs，虽然效果和机制不同，但都是首先抑制血液中的HBV-DNA，然后才是器官内的病毒，而作为HBV-DNA复制模板的cccDNA存在于肝细胞核内，“潜伏”得非常深，目前问世的药物对此还无能为力，只能通过机体免疫功能和抵抗能力，逐步消耗外周血液中的HBV，最终完成病毒清除。据国外学者运用数学模型理论计算，欲完全耗竭患者肝细胞内cccDNA，大约需要14.5年左右的时间，这就是慢性乙型肝炎患者的抗HBV治疗需要长期用药的原因。
另外，目前还缺乏稳定、可靠、敏感的cccDNA检测试剂盒问世，因而尚无法确定与甄别治疗有效后哪些患者体内的cccDNA下降得快，哪些药物对cccDNA效果更好。
国内外大量的研究证实，即使达到本条推荐意见的停药标准，停药后依然有>1/3的患者可能复发，需要重新治疗。因此，国外指南建议HBV感染者的抗病毒治疗用药应该终生，而国内限于经济条件没有这样的要求。
抗HBV治疗要力求“摘金夺银”目前国内外的指南均有了慢性乙型肝炎的临床治愈标准，慢性乙型肝炎虽然不像丙肝病毒(HCV)感染那样能“彻底治愈”，但也是人类有史以来慢性乙型肝炎治疗学上的一个划时代进步。我国指南依据病毒清除、肝功能恢复与稳定、HBeAg/抗-HBe和乙肝表面抗原(HBsAg)/抗-HBs血清转换、肝脏病理学情况等指标，分别给出了基本终点、满意终点、理想终点3个治疗效果评价概念，相对于体育比赛的铜牌、银牌和金牌，这3种情况分别对应停药后复发的可能性大小，得到金牌停药复发的可能性非常小，铜牌就相对较大。
推荐意见7的内容与分析
推荐意见7IFN和聚已二醇干扰素(Peg IFN)的推荐疗程为1年，但治疗早期应答可帮助预测疗效。对于基因型B型和c型患者，若经过12周PegIFN治疗，HBsAg定量仍>20000IU/mL，建议停止治疗(阴性预测值92%～98%)。无论哪种基因型，若经过24周治疗，HBsAg定量仍>20000IU/mL，建议停止治疗(B1)。
理解与分析该条推荐意见主要是讲IFN对HBV不同基因型慢性乙型肝炎患者的治疗建议。对于基层医师而言，应了解IFN与NAs抗病毒治疗作用的优劣性、影响IFN抗病毒疗效的因素及治疗中常见的不良反应、不同基因型慢性乙型肝炎的临床特点。
IFN和NAs的优缺点比较见表1。
HBV不同基因类型与疗效的关系我国慢性乙型肝炎患者主要的HBV基因类型及特征，见表2。
影响IFN抗病毒作用的宿主因素①性别：女性疗效较好，尤其青春期至中年以下的女性，性激素水平较高者。②病程短者疗效较好，如急性肝炎者。⑧炎症程度较明显者效果较好。④ALT水平增高明显者较好。⑤非母婴传播者较好。⑥既往未用过抗HBV药物者较好。⑦肝硬化、脂肪肝、高血清铁和高血铁蛋白患者对a～IFN治疗多是无应答或部分应答。⑧慢性肝炎重度、重型肝炎或肝硬化失代偿期的患者不宜应用干扰素治疗。
注意IFN的不良反应IFN的毒副反应与其应用剂量有密切的关系，即IFN的治疗量与中毒量接近，如果患者可以耐受，剂量越大效果越好，但其不良反应亦相应加大。临床最常见的不良反应：发热，流感样症候群，胃肠道症状，脱发，神经精神症状(如抑郁、焦虑、自杀倾向，尤其是女性)，皮疹，诱发自身免疫功能紊乱，间质性肺炎，内分泌失调如诱发甲亢或甲减、血糖升高，对血象的影响如白、红细胞下降或减少等。多数症状轻微或呈一过性，不需要处理。少数需要对症治疗，仅仅个别敏感者需要减量或停药。, http://www.100md.com