阿德福韦酯治疗经拉米夫定治疗后YMDD变异的慢性乙型肝炎患者48周疗效及相关因素分析
摘要 目的：探讨阿德福韦酯(ADV)治疗经拉米夫定(LAM)治疗后YMDD变异的慢性乙型肝炎患者48周疗效及相关因素。方法：收治经LAM治疗后YMDD变异的慢性乙肝患者100例，联合ADV治疗，观察治疗48周的疗效，分析相关因素。结果：48周HBV-DNA转阴、HBe Ag阳性患者e抗原转阴或转换和ALT复常者较未转阴者的基线HBV-DNA水平低，基线ALT水平≤IULN者48周可维持较高的ALT复常率和HBV-DNA转阴率，但48周HBe Ag阳性患者e抗原转阴或转换与基线ALT水平无相关性(P>0.05)；基线HBV-DNA低水平、24周HBV-DNA转阴、12周YMDD变异转阴是48周疗效较好的预测因素。结论：对经LAM治疗后YMDD变异的慢性乙型肝炎患者，联合ADV治疗，其基线HBV-DNA低水平、24周HBV-DNA转阴、12周YMDD变异转阴是48周疗效较好的预测因素。
关键词 阿德福韦酯；拉米夫定；YMDD变异；慢性乙型肝炎
目前，HBV聚合酶的逆转录酶区的C亚区YMDD的序列改变被视为YMDD变异，其中M(蛋氨酸)被I(异亮氨酸)或V(缬氨酸)替换。本研究分析ADV治疗经LAM治疗后YMDD变异的慢性乙型肝炎患者48周疗效及相关因素，现报告如下。
资料与方法
2014年3月-2016年3月收治经LAM治疗后YMDD变异的慢性乙肝患者100例，联合ADV治疗。纳入标准：①患者均经检查，均符合慢性乙型肝炎的诊断标准；②签署同意书。排除标准为患者有合并感染HIV或甲、丙、丁戊型肝炎患者。其中男66例，女34例；年龄25～68岁，平均(37.58±6.42)岁；服用LAM平均时间(18.43±5.42)个月；其中HBeAg阳性59例，HBe Ag阴性41例；HBV基因分型C基因型51例，B基因型49例；HBV基因变异为rtM204V+rtL180M 51例，rtM204V+ rtL180M+ rtV173L 12例，rtM204I+rtL180M 8例，rtM2041 29例。本研究经医院伦理委员会批准同意执行。
治疗方法：患者均继续给予拉米夫定治疗，在此基础上联合阿德福韦酯10 mg口服，1次/d，治疗48周。
检测方法：HBV-DNA及基因型由罗氏Lightcycle基因荧光定量分析仪检测，HBV-DNA试剂盒购白深圳市匹基工程股份有限公司，检测灵敏度500拷贝/mL；乙型肝炎病毒标志物(HBV-M)应用分辨荧光免疫分析仪检测；YMDD变异应用CEQ8000测序仪检测。
统计学方法：采用SPSS 18.0分析，汁量资料用(x±s)表示，t检验；计数资料用率(%)表示，x2检验；P< 0.05为差异有统计学意义。
结果
48周疗效与基线的影响情况：48周HBV-DNA转阴、HBe Ag阳性患者e抗原转阴或转换和ALT复常者较未转阴者的基线HBV-DNA水平低(≤5.0 logl0copies/mL)，基线ALT水平≤IULN者48周可维持较高的ALT复常率和HBV-DNA转阴率，但48周HBe Ag阳性患者e抗原转阴或转换与基线ALT水平无相关性(P>0.05)，见表l。
48周应答与相关Logistic回门分析：基线HBV-DNA低水平、24周HBV-DNA转阴、12周YMDD变异转阴是48周疗效较好的预测影像因素，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。
讨论
日前，LAM与ADV已经被大量应用于治疗慢性乙型肝炎的治疗中，其抗病毒疗效较好，而长期服用出现的耐药变异问题越发严重，出现YMDD变异停用LAM，因此经LAM治疗出现YMDD变异的慢性乙型肝炎患者采用ADV治疗的疗效影响因素是重要的研究项目。
有学者研究85例对LAM耐药的慢性乙型肝炎患者[4]，发现在治疗24周和48周时，联合治疗组患者肝功能指标改善情况优于阿德福韦治疗组；在治疗24周和48周时，联合治疗组患者血清HBV-DNA阴转率分别为54.7%(23/42)和92.8%(39/42)，显著高于ADV治疗组，与本研究结论一致，证实ADV联合LAM治疗LAM耐药的慢性乙型肝炎患者有较好的临床疗效。
综上所述，对经LAM治疗后YMDD变异的慢性乙型肝炎患者，联合ADV治疗，其基线HBV-DNA低水平、24周HBV-DNA转阴、12周YMDD变异转阴是48周疗效较好的预测因素。
参考文献
[1]冯亮，杨创国，郭新林，等.拉米夫定联合阿德福韦酯治疗高病毒载量慢性乙型肝炎初治患者的疗效分析[J].海南医学，2016，27(2)： 186-1 88.
[2]余灵祥，李志伟，张培瑞，等.阿德福韦酯与拉米夫定治疗慢性乙肝的疗效对比[J].现代生物医学进展，2015，15(17)：3280-3282.
[3]宁会彬，李宽，李威，等.阿德福韦酯对慢性乙型肝炎患者血磷代谢的影响及其相关因素分析[J].中华肝脏病杂志，2015，23(8)：590-593.
[4]許建国，王牛牛，戴金津，等.阿德福韦酯联合拉米夫定治疗拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎患者48周疗效观察[J].实用肝脏病杂志，2015，18(4)：407-408., http://www.100md.com(吴一芳)
关键词 阿德福韦酯；拉米夫定；YMDD变异；慢性乙型肝炎
目前，HBV聚合酶的逆转录酶区的C亚区YMDD的序列改变被视为YMDD变异，其中M(蛋氨酸)被I(异亮氨酸)或V(缬氨酸)替换。本研究分析ADV治疗经LAM治疗后YMDD变异的慢性乙型肝炎患者48周疗效及相关因素，现报告如下。
资料与方法
2014年3月-2016年3月收治经LAM治疗后YMDD变异的慢性乙肝患者100例，联合ADV治疗。纳入标准：①患者均经检查，均符合慢性乙型肝炎的诊断标准；②签署同意书。排除标准为患者有合并感染HIV或甲、丙、丁戊型肝炎患者。其中男66例，女34例；年龄25～68岁，平均(37.58±6.42)岁；服用LAM平均时间(18.43±5.42)个月；其中HBeAg阳性59例，HBe Ag阴性41例；HBV基因分型C基因型51例，B基因型49例；HBV基因变异为rtM204V+rtL180M 51例，rtM204V+ rtL180M+ rtV173L 12例，rtM204I+rtL180M 8例，rtM2041 29例。本研究经医院伦理委员会批准同意执行。
治疗方法：患者均继续给予拉米夫定治疗，在此基础上联合阿德福韦酯10 mg口服，1次/d，治疗48周。
检测方法：HBV-DNA及基因型由罗氏Lightcycle基因荧光定量分析仪检测，HBV-DNA试剂盒购白深圳市匹基工程股份有限公司，检测灵敏度500拷贝/mL；乙型肝炎病毒标志物(HBV-M)应用分辨荧光免疫分析仪检测；YMDD变异应用CEQ8000测序仪检测。
统计学方法：采用SPSS 18.0分析，汁量资料用(x±s)表示，t检验；计数资料用率(%)表示，x2检验；P< 0.05为差异有统计学意义。
结果
48周疗效与基线的影响情况：48周HBV-DNA转阴、HBe Ag阳性患者e抗原转阴或转换和ALT复常者较未转阴者的基线HBV-DNA水平低(≤5.0 logl0copies/mL)，基线ALT水平≤IULN者48周可维持较高的ALT复常率和HBV-DNA转阴率，但48周HBe Ag阳性患者e抗原转阴或转换与基线ALT水平无相关性(P>0.05)，见表l。
48周应答与相关Logistic回门分析：基线HBV-DNA低水平、24周HBV-DNA转阴、12周YMDD变异转阴是48周疗效较好的预测影像因素，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。
讨论
日前，LAM与ADV已经被大量应用于治疗慢性乙型肝炎的治疗中，其抗病毒疗效较好，而长期服用出现的耐药变异问题越发严重，出现YMDD变异停用LAM，因此经LAM治疗出现YMDD变异的慢性乙型肝炎患者采用ADV治疗的疗效影响因素是重要的研究项目。
有学者研究85例对LAM耐药的慢性乙型肝炎患者[4]，发现在治疗24周和48周时，联合治疗组患者肝功能指标改善情况优于阿德福韦治疗组；在治疗24周和48周时，联合治疗组患者血清HBV-DNA阴转率分别为54.7%(23/42)和92.8%(39/42)，显著高于ADV治疗组，与本研究结论一致，证实ADV联合LAM治疗LAM耐药的慢性乙型肝炎患者有较好的临床疗效。
综上所述，对经LAM治疗后YMDD变异的慢性乙型肝炎患者，联合ADV治疗，其基线HBV-DNA低水平、24周HBV-DNA转阴、12周YMDD变异转阴是48周疗效较好的预测因素。
参考文献
[1]冯亮，杨创国，郭新林，等.拉米夫定联合阿德福韦酯治疗高病毒载量慢性乙型肝炎初治患者的疗效分析[J].海南医学，2016，27(2)： 186-1 88.
[2]余灵祥，李志伟，张培瑞，等.阿德福韦酯与拉米夫定治疗慢性乙肝的疗效对比[J].现代生物医学进展，2015，15(17)：3280-3282.
[3]宁会彬，李宽，李威，等.阿德福韦酯对慢性乙型肝炎患者血磷代谢的影响及其相关因素分析[J].中华肝脏病杂志，2015，23(8)：590-593.
[4]許建国，王牛牛，戴金津，等.阿德福韦酯联合拉米夫定治疗拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎患者48周疗效观察[J].实用肝脏病杂志，2015，18(4)：407-408., http://www.100md.com(吴一芳)