硒蛋白P基因多态性研究进展(1)
摘 要：硒蛋白P (selenoprotein P，Seppl)为双功能蛋白，硒蛋白家族主要成员之一，主要由肝脏合成后分泌到外周血中，进而运输硒到非肝脏组织供其利用，用以合成其他硒蛋白；同时Seppl还具有抗氧化酶的活性，在保护机体免受氧化损伤中起着重要作用。研究发现Seppl基因多态性与Seppl的存在形式、功能的发挥及与疾病的患病风险密切相关，因此，深入理解Seppl基因多态性与疾病发生发展及预后的关系，将对疾病(如肿瘤)的一期预防和早期诊断起着重要作用。
关键词：硒蛋白P：基因多态性：遗传易感性：肿瘤
中图分类号：Q51； Q71；R394.3
文献标识码：A
文章编号：1007-7847(2014)05-0441-04
硒蛋白家族共有25种蛋白，而Seppl是硒蛋门家族中非常重要的成员之一，最初在小鼠血浆中发现，占血浆总硒含量的60%，主要由肝脏合成分泌入血，在转运硒到非肝脏组织的同时还具有抗氧化酶的活性，在保护机体免受氧化损伤、运输硒到非肝脏组织、维持血浆硒含量稳定等方面具有重要作用。基因敲除硒蛋白P的小鼠中发现神经元细胞退化导致癫痫和共济失调、非肝脏组织硒蛋白表达量降低和雄性小鼠不育。其基凶变异将影响功能发挥，抗氧化能力和转运硒原子的能力降低，进而影响其它硒蛋白的合成，机体整体的抗氧化能力将会降低，而许多研究也表明，Seppl基因多态性与Seppl的存在形式、功能的发挥及与疾病的患病风险密切相关，近年来发现，Seppl在多种疾病的发生发展中起着重要作用。1
硒蛋白P1.1 硒蛋白P的基因结构
人类硒蛋白P基因(Seppl)位于染色体基因组5q31，全长12 kb，由5个外显子组成，起始密码子ATG和编码第一个硒代半胱氨酸的TGA位于第2个外显子上，第5外显子长1 400 bp，含有9个编码硒代半胱氨酸的TGA。Seppl的mRNA的3’非编码区(3’UTR)含有两个硒代半胱氨酸插入序列(SECIS)元件，并具有不同的生物学应.SECIS 1指导UCA解码为硒代半胱氨酸(Sec)的效率足SECIS 2的3倍，但仅指导C端片段上的9个Sec的掺入，基因敲出SECIS1后发现Seppl的产物终止于第一个或者第二个Sec，SE-CIS2指导第一个Sec的掺入，可能为后续硒代半胱氨酸的插入做准备工作。
1.2 硒蛋白P的结构
Sepp1含有两个结构域，为双功能蛋白，由两个大小小同的片段构成，大片段含有244个氨基酸残基，仅含的一个Sec残基位于UxxC，氧化还原模体中(U为硒代半胱氨酸，x为任意氨基酸，C为半胱氨酸)，具有抗氧化酶的活性；小片段含有122个氨基酸残基，从第245位残基到C-末端，含有9个硒代半胱氨酸残基，具有运送硒供外周组织利用的功能。此外发现，人血浆中含有两种形式的Seppl.分别为51 kD和61 kD。
1.3 硒蛋白P的生理功能
l.3.1 转运和储存硒
Motsenbocker根据大鼠注射75Se的亚硒酸盐及75Se标记的Seppl后75Se的分布情况推测，Seppl在肝脏合成并将硒转运到非肝脏组织中。随后基因敲除Seppl的小鼠模型的建立确认了Seppl具有转运硒的功能。在基因敲除Seppl的小鼠模型中尿硒含量增加，随之血硒含量降低，说明硒蛋白P在硒代谢中具有重要作用。
1.3.2
抗氧化
Saito等从人血浆里分离出Seppl后发现Seppl可以清除磷脂氢过氧化物从而确定Seppl具有抗氧化酶的活性，在保护机体免受氧化损伤中起着重要的作用。Xiao等发现在人类角质细胞中Seppl具有抵抗4-CIBQ诱导的氧化损伤作用。Eckers等研究发现，Seppl可以保护细胞免受辐射诱导产生的活性氧对细胞的损伤作用。
1.3.3 参与精子的成熟和发育
存硒缺乏时睾丸是继大脑之后的第二个优先利用硒的器官.基因敲除Sepp1的雄性小鼠不能产生正常的精子和不育，Sepp1(一/一)的雄性成熟的小鼠将产生鞭毛结构缺陷的精子。此外，Seppl对于睾丸组织中硒含量的稳定非常重要，Seppl运输硒到精子供其它硒蛋白的合成，如谷胱甘肽磷脂过氧化物酶(PHGSH-Px)，PHGSH -Px是精子成熟的主要蛋白，参与构成线粒体内膜和保护精子免受氧化损伤。
1.4 硒蛋白P的生理代谢
Seppl主要由肝脏合成，肾脏和心脏也合成少量的Seppl，然后分泌入血，占血浆中总矾含量60%(大鼠)或40%(人)，进入外周组织后C端片段分泌硒被组织细胞摄取，此外，大脑和睾丸具有优先利用Seppl的特权，通过载脂蛋白E受体2 (apoiipoprotein receplor 2，ApoER2)被大脑和睾丸组织细胞摄取利用.大脑在利用Seppl提供的硒重新合成Seppl并分泌到脑脊液中，具有火脑硒储存池的作用，在肾脏通过lipoprotein megalin receptor (Lrp2)摄取原尿中Sepp1分泌的硒，进而调节机体硒含量，N端片段与细胞膜具有较强的亲和力，释放了硒的SeppI结合到细胞膜上发挥抗氧化的作用。
2
硒蛋白P基因多态性
人类Seppl基冈单核苷酸多态性位点现已发现10 000多个，研究发现这些多态性位点有些与硒蛋白P的存在形式、功能的发挥及与疾病的患病风险密切相关，其中 rs3877899和rs7579位点研究的最多。这两个多态性位点分布频率在高加索人、中国人及南亚人群中基本相同，AA基因型均是低频基因型。rs3877899多态性位点位于编码区，导致Sepp1第234位氨基酸由丙氨酸(Ala)变为苏氨酸(Thr)，也许影响Seppl的翻译后修饰.进而影响其含量；rs7579位于3'UTR，25191位点，该位点的基因变异可以影响Sepp1合成过程中硒代半胱氨酸的插入。研究发现Seppl rs3877899多态性位点和rs7579多态性位点与Seppl的存在形式相关，Meplan等研究发现Seppl rs3877899多态性位点，Seppl 61 kD型在GC基因型中比在GA基因型中多；rs7579多态性位点.GG基因型比GA和AA基因型的61 kD形式硒蛋白含量低。Penney等研究发现在前列腺癌患者肿瘤组织中，Sepp1的mRNA水平与rs230820相关，AA纯合子比CC纯合子的mRNA量高3.6%。, 百拇医药(张 龙 王晓春)
关键词：硒蛋白P：基因多态性：遗传易感性：肿瘤
中图分类号：Q51； Q71；R394.3
文献标识码：A
文章编号：1007-7847(2014)05-0441-04
硒蛋白家族共有25种蛋白，而Seppl是硒蛋门家族中非常重要的成员之一，最初在小鼠血浆中发现，占血浆总硒含量的60%，主要由肝脏合成分泌入血，在转运硒到非肝脏组织的同时还具有抗氧化酶的活性，在保护机体免受氧化损伤、运输硒到非肝脏组织、维持血浆硒含量稳定等方面具有重要作用。基因敲除硒蛋白P的小鼠中发现神经元细胞退化导致癫痫和共济失调、非肝脏组织硒蛋白表达量降低和雄性小鼠不育。其基凶变异将影响功能发挥，抗氧化能力和转运硒原子的能力降低，进而影响其它硒蛋白的合成，机体整体的抗氧化能力将会降低，而许多研究也表明，Seppl基因多态性与Seppl的存在形式、功能的发挥及与疾病的患病风险密切相关，近年来发现，Seppl在多种疾病的发生发展中起着重要作用。1
硒蛋白P1.1 硒蛋白P的基因结构
人类硒蛋白P基因(Seppl)位于染色体基因组5q31，全长12 kb，由5个外显子组成，起始密码子ATG和编码第一个硒代半胱氨酸的TGA位于第2个外显子上，第5外显子长1 400 bp，含有9个编码硒代半胱氨酸的TGA。Seppl的mRNA的3’非编码区(3’UTR)含有两个硒代半胱氨酸插入序列(SECIS)元件，并具有不同的生物学应.SECIS 1指导UCA解码为硒代半胱氨酸(Sec)的效率足SECIS 2的3倍，但仅指导C端片段上的9个Sec的掺入，基因敲出SECIS1后发现Seppl的产物终止于第一个或者第二个Sec，SE-CIS2指导第一个Sec的掺入，可能为后续硒代半胱氨酸的插入做准备工作。
1.2 硒蛋白P的结构
Sepp1含有两个结构域，为双功能蛋白，由两个大小小同的片段构成，大片段含有244个氨基酸残基，仅含的一个Sec残基位于UxxC，氧化还原模体中(U为硒代半胱氨酸，x为任意氨基酸，C为半胱氨酸)，具有抗氧化酶的活性；小片段含有122个氨基酸残基，从第245位残基到C-末端，含有9个硒代半胱氨酸残基，具有运送硒供外周组织利用的功能。此外发现，人血浆中含有两种形式的Seppl.分别为51 kD和61 kD。
1.3 硒蛋白P的生理功能
l.3.1 转运和储存硒
Motsenbocker根据大鼠注射75Se的亚硒酸盐及75Se标记的Seppl后75Se的分布情况推测，Seppl在肝脏合成并将硒转运到非肝脏组织中。随后基因敲除Seppl的小鼠模型的建立确认了Seppl具有转运硒的功能。在基因敲除Seppl的小鼠模型中尿硒含量增加，随之血硒含量降低，说明硒蛋白P在硒代谢中具有重要作用。
1.3.2
抗氧化
Saito等从人血浆里分离出Seppl后发现Seppl可以清除磷脂氢过氧化物从而确定Seppl具有抗氧化酶的活性，在保护机体免受氧化损伤中起着重要的作用。Xiao等发现在人类角质细胞中Seppl具有抵抗4-CIBQ诱导的氧化损伤作用。Eckers等研究发现，Seppl可以保护细胞免受辐射诱导产生的活性氧对细胞的损伤作用。
1.3.3 参与精子的成熟和发育
存硒缺乏时睾丸是继大脑之后的第二个优先利用硒的器官.基因敲除Sepp1的雄性小鼠不能产生正常的精子和不育，Sepp1(一/一)的雄性成熟的小鼠将产生鞭毛结构缺陷的精子。此外，Seppl对于睾丸组织中硒含量的稳定非常重要，Seppl运输硒到精子供其它硒蛋白的合成，如谷胱甘肽磷脂过氧化物酶(PHGSH-Px)，PHGSH -Px是精子成熟的主要蛋白，参与构成线粒体内膜和保护精子免受氧化损伤。
1.4 硒蛋白P的生理代谢
Seppl主要由肝脏合成，肾脏和心脏也合成少量的Seppl，然后分泌入血，占血浆中总矾含量60%(大鼠)或40%(人)，进入外周组织后C端片段分泌硒被组织细胞摄取，此外，大脑和睾丸具有优先利用Seppl的特权，通过载脂蛋白E受体2 (apoiipoprotein receplor 2，ApoER2)被大脑和睾丸组织细胞摄取利用.大脑在利用Seppl提供的硒重新合成Seppl并分泌到脑脊液中，具有火脑硒储存池的作用，在肾脏通过lipoprotein megalin receptor (Lrp2)摄取原尿中Sepp1分泌的硒，进而调节机体硒含量，N端片段与细胞膜具有较强的亲和力，释放了硒的SeppI结合到细胞膜上发挥抗氧化的作用。
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硒蛋白P基因多态性
人类Seppl基冈单核苷酸多态性位点现已发现10 000多个，研究发现这些多态性位点有些与硒蛋白P的存在形式、功能的发挥及与疾病的患病风险密切相关，其中 rs3877899和rs7579位点研究的最多。这两个多态性位点分布频率在高加索人、中国人及南亚人群中基本相同，AA基因型均是低频基因型。rs3877899多态性位点位于编码区，导致Sepp1第234位氨基酸由丙氨酸(Ala)变为苏氨酸(Thr)，也许影响Seppl的翻译后修饰.进而影响其含量；rs7579位于3'UTR，25191位点，该位点的基因变异可以影响Sepp1合成过程中硒代半胱氨酸的插入。研究发现Seppl rs3877899多态性位点和rs7579多态性位点与Seppl的存在形式相关，Meplan等研究发现Seppl rs3877899多态性位点，Seppl 61 kD型在GC基因型中比在GA基因型中多；rs7579多态性位点.GG基因型比GA和AA基因型的61 kD形式硒蛋白含量低。Penney等研究发现在前列腺癌患者肿瘤组织中，Sepp1的mRNA水平与rs230820相关，AA纯合子比CC纯合子的mRNA量高3.6%。, 百拇医药(张 龙 王晓春)